2021年, 第41卷, 第11期　
刊出日期：2021-11-30

  

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综述专论
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  测量结果不确定度评定在我国药物分析领域中的应用

  肖亭, 王晨, 姚尚辰, 冯艳春, 许明哲

  药物分析杂志. 2021, 41(11): 1851-1859. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.11.01

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  测量不确定度作为目前国际社会普遍接受和推荐使用的定量评价测量结果质量的参数,在药物分析领域中发挥着越来越重要的作用。本文在分析国内近5年来药物分析领域测量结果不确定度评定相关文献的基础上,介绍了测量不确定度的定义、有关指导原则、在我国药物分析领域的发展历史、评定方法和步骤及其在各分析方法中的应用现状,归纳总结了各文献中药物分析方法主要的不确定度来源和提高测量结果准确性和可靠性的建议,并对其在评定过程中存在的问题和发展前景进行了讨论和展望,以期帮助更多的药物分析工作者更好地理解和应用不确定度评定,推动其在药物分析领域的不断发展。
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  我国药包材相关法规及卤化丁基药用胶塞与药物相容性分析方法研究进展

  孟伟娟, 邱迎昕, 俞培富, 齐宇虹, 邓征威

  药物分析杂志. 2021, 41(11): 1860-1867. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.11.02

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  简述了40年来我国关于直接接触药品的药包材行业管理法规的发展,从早期的生产许可制到2000年以后的注册审批制,直到近2年开始实施的药包材与药品关联审评审批制,密切了药品生产和包装上市的上下游合作关系,并将药包材与药物的相容性研究和安全性评估作为重要内容纳入药品上市申请备案中,实现与国际标准的接轨。卤化丁基药用胶塞作为药品包装安全风险等级最高的药包材,对其质量要求、与药物的相容性研究得到行业广泛关注,综述了近些年来国内卤化丁基药用胶塞与药物相容性的常见问题,包括吸附、浸出物和微粒污染等,以及对药用胶塞中的挥发性成分、抗氧剂与游离硫、金属元素、硅油、不挥发性成分等的提取和迁移试验分析方法的研究进展,对提高药用胶塞对药品质量的影响和人用药品安全性的认识具有积极的意义。
成分分析
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  基于HPLC-MS的救必应多指标成分的含量测定^*

  刘振杰, 高红伟, 孙雪萍, 谭小明, 许琼明, 覃喜军

  药物分析杂志. 2021, 41(11): 1868-1874. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.11.03

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  目的:建立救必应的高效液相色谱串联质谱(HPLC-MS)多指标成分的含量测定方法,为救必应质量控制提供科学依据。方法:采用Waters CORTECS C₁₈(2.1 mm×100 mm, 2.7 μm)色谱柱,以乙腈-0.1%甲酸溶液为流动相,梯度洗脱,流速0.4 mL·min^-1; 采用电喷雾离子源负离子选择离子监测模式(SIR),锥孔电压15 V,毛细管电压0.8 kV条件下扫描,建立咖啡酸、紫丁香苷、长梗冬青苷、毛冬青皂苷B₂、毛冬青皂苷甲、冬青素A、铁冬青酸7个指标成分的含量测定方法。结果:咖啡酸、紫丁香苷、长梗冬青苷、毛冬青皂苷B₂、毛冬青皂苷甲、冬青素A、铁冬青酸在相应的浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系,精密度、稳定性、重复性的RSD值均小于2.0％,平均加样回收率为95.2%～104.1%,11 批救必应样品中上述 7 个成分含量依次为0~0.807 4、0~15.81、37.26~52.35、0~3.668、0~5.966、0~0.739 7、3.24~28.33 mg·mL^-1。结论:本方法建立的检测方法简便可靠,重现性好,专属性强,可为救必应的质量研究提供相关参考依据。
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  UPLC-MS/MS 法同时测定养胃汤中26个成分的含量^*

  范帅帅, 高乐, 田伟, 王鑫国, 牛丽颖

  药物分析杂志. 2021, 41(11): 1875-1884. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.11.04

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  目的:建立UPLC-MS/MS 方法同时测定养胃汤中26个成分(厚朴酚、和厚朴酚、木兰花碱、木兰箭毒碱、木兰苷A、木兰苷B、橙皮苷、川陈皮素、橘皮素、甜橙黄酮、芸香柚皮苷、柚皮素、人参皂苷Rb₁、6-姜辣素、甘草苷、甘草酸、甘草素、异甘草素、异甘草苷、芹糖异甘草苷、毛蕊花糖苷、异毛蕊花糖苷、绿原酸、新绿原酸、咖啡酸、芦丁)的含量。方法:采用Shim-pack GIST C₁₈色谱柱(2.1 mm×100 mm,2.0 μm),以乙腈-0.1%乙酸-1 mmol·L^-1乙酸铵水为流动相,进行梯度洗脱,柱温为30 ℃,流速为0.3 mL·min^-1,进样量为1 μL,分析时间为18 min。采用电喷雾电离源(ESI源),以多重反应监测(MRM)模式正负离子检测。结果:所测26个化学成分在测定浓度范围内线性关系良好,相关系数均大于0.996 9;精密度、重复性和稳定性良好;平均加样回收率为96.5%～104.2%,RSD≤4.0%。6批样品中厚朴酚、和厚朴酚、木兰花碱、木兰箭毒碱、木兰苷A、木兰苷B、橙皮苷、川陈皮素、橘皮素、甜橙黄酮、芸香柚皮苷、柚皮素、人参皂苷Rb₁、6-姜辣素、甘草苷、甘草酸、甘草素、异甘草素、异甘草苷、芹糖异甘草苷、毛蕊花糖苷、异毛蕊花糖苷、绿原酸、新绿原酸、咖啡酸、芦丁的含量测定结果分别为2 814.12~2 951.41、2 551.48~2 675.66、288.12~312.36、439.88~494.60、452.00~500.74、329.76~358.68、5 995.57~6 283.13、70.16~73.81、22.95~24.21、5.56~6.39、997.32~1 077.03、6.17~6.81、643.88~674.16、994.16~1 063.20、1 929.00~1 984.85、2 356.80~2 518.96、247.68~256.64、38.02~43.18、228.84~241.4、227.17~234.87、129.61~150.39、28.97~31.90、622.85~643.23、526.05~542.73、70.09~78.64、152.41~166.3 μg·g^-1。结论:本方法准确灵敏,稳定性和重复性好,可用于养胃汤的质量控制。
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  基于HPLC指纹图谱结合化学计量学评价天龙竭胶囊质量及5个成分的含量测定^*

  付鹏, 黄宽, 陈凌云, 余晓玲

  药物分析杂志. 2021, 41(11): 1885-1893. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.11.05

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  目的:建立天龙竭胶囊HPLC指纹图谱分析方法,并同时测定红景天苷、三七皂苷R₁、人参皂苷Rg₁、龙血素A和龙血素B的含量。方法:采用Diamonsil C₁₈色谱柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),以乙腈-磷酸水溶液为流动相进行梯度洗脱,检测波长203 nm,流速1 mL·min^-1,进样量10 μL,柱温30 ℃。采用HPLC法建立14批天龙竭胶囊的指纹图谱,通过相似度评价、聚类分析、主成分分析、正交偏最小二乘法判别分析及聚类热图对指纹图谱进行研究。结果:14批天龙竭胶囊的HPLC图谱有32个共有峰,相似度均大于0.9,通过聚类分析、主成分分析、正交偏最小二乘法判别分析及聚类热图,将14批样品分为4类,S1~S5为一类,S7、S8为一类,S11~S14为一类,S6、S9、S10为一类。与混合对照品进行比对,指认出5个化学成分,分别为红景天苷、三七皂苷R₁、人参皂苷Rg₁、龙血素A和龙血素B,5个成分质量浓度分别在100.1~329.4、75.4~229.3、85.9~265.1、3.9~12.4、60.3~181.1 μg·mL^-1范围内呈良好的线性关系,平均回收率为98.5%~103.0%。14批样品中红景天苷、三七皂苷R₁、人参皂苷Rg₁、龙血素A和龙血素B的平均含量分别为2.497、1.603、2.098、0.085、1.284 mg·g^-1。结论:建立的天龙竭胶囊指纹图谱方法简便、稳定可靠,可用于天龙竭胶囊的质量控制和综合评价。
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  基于GC-MS技术-同位素内标法测定不同产地汉麻中的大麻二酚、四氢大麻酚和大麻酚^*

  李智宁, 魏悦, 李飞飞, 张丽先, 张桃桃, 宋梦娇, 李自红

  药物分析杂志. 2021, 41(11): 1894-1903. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.11.06

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  目的:建立一种气相色谱-质谱联用仪(GC-MS)技术-同位素内标法(内标物:四氢大麻酚-D₃,THC-D₃)同时测定汉麻中大麻二酚(cannabidiol,CBD)、四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol, THC)和大麻酚(cannabinol,CBN)3个有效成分的含量,并探讨不同产地汉麻中其含量特征及化学表型。方法:用甲醇超声提取样品中目标成分,离心后制备样品溶液。利用GC-MS,选定合理的色谱、质谱条件,运用同位素内标法建立测定汉麻中CBD、THC、CBN 3个成分含量的定性、定量分析方法。选择的定性定量离子对分别为:CBD,m/z 231→238/314; THC-D₃,m/z 302→234/317;THC,m/z 299→231/314;CBN,m/z 295→238/310。结果:通过方法学考察得出:3个成分质量浓度在0.2～32.0 μg·mL^-1范围内线性关系良好(r=0.999 6～0.999 9),加样回收率为93.2%～112.7%,检测下限(LOD)为0.002 3～0.006 2 μg·mL^-1,定量下限(LOQ)为0.007 6～0.021 μg·mL^-1,精密度,重复性良好,48 h内稳定性较好。18个批次样品测定结果显示:云南昆明和甘肃陇西的CBD含量较高(1.24%～3.43%);内蒙古集宁的THC含量较高,达到0.20%～0.29%,接近毒品型大麻(THC含量＞0.3%)的临界值;而黑龙江青冈产地的汉麻样品中,3个成分含量最低。结论:本研究所采用的测定方法可同时检测汉麻中3个有效成分的含量,操作简便易行,专属性高,灵敏高效且结果准确可靠。通过分析探讨3个成分在不同产地含量分布特征及化学表型,得出其含量特征差异性明显,18批次样品初步判断为纤维型大麻。
代谢分析
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  基于UPLC-MS/MS技术的千金子制霜前后3种二萜醇酯类成分在大鼠体内的排泄动力学研究^*

  王佩华, 王英姿, 王慧楠, 杨子烨, 张桂梅, 陈梦雨, 姜明瑞, 岳珠珠, 王志成, 张婧秋

  药物分析杂志. 2021, 41(11): 1904-1913. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.11.07

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  目的:基于UPLC-MS/MS技术,研究大鼠灌胃千金子生品、霜品提取物后千金子素L₁、千金子素L₂和千金子素L₃的尿液及粪便的排泄动力学特征。方法:SD大鼠灌胃给予千金子生品、霜品提取物,收集不同时间段的尿液和粪便,采用建立的UPLC-MS/MS方法对千金子制霜前后3个二萜醇酯类成分的浓度进行测定,以DAS 2.0软件计算尿排泄动力学参数,绘制累积排泄率及排泄速率曲线,比较制霜前后的排泄动力学差异。结果:灌胃给药千金子提取物96 h后,千金子素L₁、L₂和L₃在尿液中的累积排泄率分别为0.009%、0.008%、0.009%,在粪便中的累积排泄率分别为16.05%、51.57%、36.33%;灌胃给药千金子霜提取物96 h后,千金子素L₁、L₂和L₃在尿液中的累积排泄率分别为0.014%、0.01%、0.011%,在粪便中的累积排泄率分别为27.32%、59.03%、35.97%。结论:千金子3个二萜醇酯类成分在体内主要通过粪便排泄,制霜后在尿液的半衰期t_1/2减小,消除速率常数k_e增大,其制霜后毒性减弱可能与药物从体内的排泄量增加、在体内蓄积减少有关。
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  LC-MS/MS法测定人血浆中雷沙吉兰的浓度及其生物等效性评价

  于婧, 冯晓晖, 祁琪, 王菊香, 董菁, 李黎, 张鹏

  药物分析杂志. 2021, 41(11): 1914-1922. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.11.08

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  目的:建立快速灵敏的液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)方法,测定人血浆中雷沙吉兰的浓度;评价2种甲磺酸雷沙吉兰片在中国健康受试者体内的生物等效性。方法:以雷沙吉兰-¹³C₃为内标,采用液液萃取法进行生物样品前处理,使用反相ACE C₁₈-300Å(2.1 mm×100 mm,5 μm)色谱柱,以含0.1%甲酸的5 mmol·L^-1乙酸铵水溶液(A)和含0.1%甲酸的乙腈溶液(B)为流动相,进行色谱分离,在正离子模式下,采用多反应监测分别检测m/z 172.1→117.0(雷沙吉兰)和m/z 175.1→117.0(雷沙吉兰-¹³C₃)。结果:该方法仅使用150 μL血浆即可达到0.020 ng·mL^-1的定量下限,在0.020~20.0 ng·mL^-1浓度范围内具有良好的线性关系,批内、批间精密度分别为1.0%~10.6%和2.6%~12.8%,准确度分别为-3.0%~4.7%和-3.0%~1.7%。应用该方法测定雷沙吉兰浓度,受试制剂(T)和参比制剂(R)在空腹试验中的主要药动学参数:C_max分别为(8.528±3.595) ng·mL^-1和(8.873±4.128) ng·mL^-1;AUC_0-t分别为(5.838±1.660) ng·h·mL^-1和(5.911±1.797) ng·h·mL^-1;AUC_0-∞分别为(5.990±1.716) ng·h·mL^-1和(6.104±1.895) ng·h·mL^-1;C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞的T-R比值的90%置信区间分别为88.26%～108.46%、94.16%～105.35%和93.55%～105.01%。受试制剂和参比制剂在餐后试验中的主要药动学参数:C_max分别为(4.333±2.434) ng·mL^-1和(4.359±2.980) ng·mL^-1;AUC_0-t分别为(4.931±1.361) ng·h·mL^-1和(4.807±1.382) ng·h·mL^-1;AUC_0-∞分别为(5.011±1.386) ng·h·mL^-1和(4.893±1.403) ng·h·mL^-1;C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞的T-R比值的90%置信区间分别为89.54%～118.23%、99.88%～107.07%和99.59%～107.05%,均符合生物等效性的等效范围要求(80.00%～125.00%),判断2种制剂具有生物等效性。结论:该方法灵敏度高,前处理简单,适用于雷沙吉兰生物样本的高通量分析,并成功应用于雷沙吉兰片的临床一致性评价,为雷沙吉兰片仿制药的临床用药提供数据支持。
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  LC-MS/MS法测定人血浆中他唑巴坦浓度及其在健康人体的药代动力学研究

  张柏娥, 戴伟锋, 赵高琼, 付丽, 杨宏博

  药物分析杂志. 2021, 41(11): 1923-1930. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.11.09

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  目的:建立液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)测定人血浆中他唑巴坦钠浓度,考察健康受试者单次/重复给予他唑巴坦单方(0.50 g)和与头胞噻肟钠3种组合的复方制剂(1∶6、1∶4和1∶3)时的体内药代动力学特征,从而为其临床组方安全性及应用提供参考。方法:通过蛋白沉淀法处理血浆样本,采用Waters Symmetry C₁₈(50 mm×2.1 mm,3.5 μm)色谱柱,以甲醇-0.15%甲酸及0.3%氨水溶液(38∶62)为流动相,流速0.3 mL·min^-1,进样器温度4 ℃,柱温35 ℃;多级反应负离子(MRM)模式,他唑巴坦和头孢拉定(内标)离子为m/z 298.80 → 138.00和m/z 347.80→303.70。利用建立的分析方法,测定静脉注射他唑巴坦单方和不同配比复方制剂的24名受试者给药后各时间点血浆样品中他唑巴坦浓度,并对获得的主要药代动力学参数进行计算分析。结果:他唑巴坦血浆样本线性范围为0.200～50.0 μg·mL^-1;r²=0.994 8,定量下限(LOQ)为0.200 μg·mL^-1,日内、日间精密度良好(RSD<15%),提取回收率为75.4%～81.0%,基质效应为91.8%～95.6%。3个剂量组的他唑巴坦药代动力学参数C_max和AUC_0-t随给药剂量增加而增加,C_max呈线性增加,而AUC_0-t和AUC_0-∞值为非线性增加。结论:本研究建立了简便﹑准确﹑灵敏的LC-MS/MS检测法,单方/复方制剂以及单次/重复给药后的药代动力学研究表明,他唑巴坦在人体内无蓄积,并可为其血浆浓度检测及临床组方应用提供技术和理论支持。
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  基于PI3K/Akt通路探讨白花蛇舌草对EGFR-TKIs抵抗的A549细胞的增殖抑制作用^*

  周林水, 吕昕, 郑苏群

  药物分析杂志. 2021, 41(11): 1931-1939. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.11.10

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  目的:研究白花蛇舌草对EGFR-TKIs抵抗的A549细胞的增殖抑制作用及对PI3K/Akt通路的调节作用。方法:EGFR-TKIs抵抗的A549细胞分为空白对照组,吉非替尼组,白花蛇舌草低、中、高剂量组及阳性对照组,吉非替尼组加入终浓度为10 μmol·L^-1的吉非替尼,白花蛇舌草低、中、高剂量组分别加入10、20、30 mL·L^-1的白花蛇舌草,阳性对照组加入10 μmol·L^-1的LY294002,给药48 h后测定各组A549细胞增殖抑制率,Annexin V-碘化丙啶(PI)双染法及脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法(TUNEL)染色法测定A549细胞凋亡率,划痕实验测定A549细胞迁移率,流式细胞术测定各组A549细胞周期分布,免疫印迹法(Western blot)测定各组A549细胞p-PI3K、PI3K、p-Akt及Akt水平。结果:与空白对照组比较,吉非替尼组各指标未表现出显著性差异(P>0.05);与空白对照组及吉非替尼组比较,白花蛇舌草各剂量组及阳性对照组A549细胞增殖抑制率、凋亡率及TUNEL阳性A549细胞比例、G0/G1期A549细胞比例显著升高(P<0.05),A549细胞迁移率、S期及G2/M期A549细胞比例、A549细胞p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt水平显著降低(P<0.05);与白花蛇舌草低、中剂量组比较,阳性对照组A549细胞增殖抑制率、凋亡率及TUNEL阳性A549细胞比例、G0/G1期A549细胞比例显著升高(P<0.05),A549细胞迁移率、S期及G2/M期A549细胞比例、A549细胞p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt水平显著降低(P<0.05)。结论:白花蛇舌草能够抑制EGFR-TKIs抵抗的A549细胞增殖,促进A549细胞凋亡,诱导A549细胞G0/G1期阻滞,其机制可能与抑制PI3K/Akt信号通路有关。
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  荭草苷对乌头碱所致实验性大鼠心律失常的防治作用^*

  李婷, 苏晓灵, 齐亚丽

  药物分析杂志. 2021, 41(11): 1940-1946. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.11.11

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  目的:观察荭草苷通过Notch通路对心律失常大鼠的改善作用及对心电图(ECG)的影响。方法:采用舌下注射乌头碱方式建立心律失常大鼠模型,随机分为模型组、荭草苷低剂量组(0.75 mg·kg^-1)、荭草苷中剂量组(1.5 mg·kg^-1)、荭草苷高剂量组(3 mg·kg^-1),另设对照组。干预后监测ECG,比较心率(HR)、Q-T间期、P-R间期、QRS波群时间及室性早搏(PVC)、室性心动过速(VT)、心室颤动(VF)发生时间;HE染色观察心肌组织病理学变化;TUNEL染色观察心肌细胞凋亡情况;比较心肌组织Notch1、Notch受体胞内区域(NICD)、发状分裂相关增强子-1(Hes1)mRNA和蛋白表达情况。结果:与对照组比较,模型组HR加快,Q-T间期、P-R间期延长,QRS波群增宽,心肌细胞凋亡率升高,心肌组织Notch1、NICD、Hes1 mRNA及蛋白表达降低(P＜0.05);与模型组比较,荭草苷各剂量组HR减慢,Q-T间期、P-R间期缩短,QRS波群减窄,PVC、VT、VF出现时间延长,心肌细胞凋亡率降低,心肌组织Notch1、NICD、Hes1 mRNA及蛋白表达升高(P＜0.05),其中荭草苷高剂量组治疗效果最明显(P＜0.05)。结论:荭草苷可能通过调控Notch信号通路,防治心律失常。
生物检定
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  重组尿酸酶和聚乙二醇化重组尿酸酶的酶动力学比较研究^*

  范能全, 张璞, 蒋波, 刘日勇, 彭兰

  药物分析杂志. 2021, 41(11): 1947-1953. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.11.12

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  目的:对重组尿酸酶和聚乙二醇化重组尿酸酶的酶动力学特征进行研究。 方法:建立底物消耗法和产物生成法2种重组尿酸酶活性的测定方法,研究表明二者测定酶活性结果一致。选择尿酸底物消耗法对聚乙二醇修饰前后重组尿酸酶的活性及酶动力学参数进行比较分析。 结果:重组尿酸酶在37 ℃、最适pH 9.0时,对应的V_max为0.013 μmol·L^-1·min^-1、K_m为33.77 μmol·L^-1、K_cat为889.0 min^-1;聚乙二醇修饰重组尿酸酶在37 ℃、最适pH 9.5时,对应的V_max为0.009 μmol·L^-1·min^-1、K_m为31.52 μmol·L^-1、K_cat为615.5 min^-1。在相应最适pH条件下,聚乙二醇修饰前后重组尿酸酶的酶比活性均为12.5 U·mg^-1。 结论:在最适pH条件下,重组尿酸酶经聚乙二醇修饰前后酶比活性和K_m值一致,说明聚乙二醇修饰未影响重组尿酸酶的酶比活性,且聚乙二醇修饰前后酶与底物的亲和力未发生改变。与重组尿酸酶比较,聚乙二醇化重组尿酸酶的V_max降低了约30%,说明聚乙二醇修饰可能会导致尿酸酶的四聚体构象发生改变,从而影响最大反应速度。
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  HPGPC-CAD和HPGPC-RID测定右旋糖酐40分子量及分子量分布的方法比较

  康璧, 帅维维, 程冬

  药物分析杂志. 2021, 41(11): 1954-1959. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.11.13

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  目的:建立凝胶高效液相色谱(HPGPC)-电雾检测器(CAD)法测定右旋糖酐40葡萄糖注射液中右旋糖酐40分子量及分子量分布,与示差检测器(RID)测定结果进行比较。方法:采用HPGPC法,TSK G4000 PWXL色谱柱(300 mm×7.8 mm,10 μm),CAD检测器流动相为甲醇-0.02 mol·L^-1甲酸铵(30∶70),RIP检测器流动相为0.71%硫酸钠溶液(内含0.02%叠氮化钠),使用WATERS公司GPC软件计算分子量及分子量的分布。结果:2种方法测定右旋糖酐40分子量线性范围均为2 700～300 600,HPGPC-CAD法线性良好(r＝0.997 2),精密度、稳定性、重复性试验(n=6)RSD分别为0.32%、0.23%、0.81%;HPGPC-RID法线性良好(r＝0.995 4),精密度、稳定性、重复性试验(n=6)RSD分别为0.20%、0.15%、0.26%。结论:2种方法稳定、可靠,均可用于右旋糖酐40分子量及分子量分布的测定。
安全监测
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  不同剂量⁶⁰Co辐照复方感冒灵颗粒安全性比较研究^*

  李子珊, 戚建中, 陈子渊, 符国成, 王蓉蓉

  药物分析杂志. 2021, 41(11): 1960-1967. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.11.14

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  目的:对复方感冒灵颗粒经不同剂量强度的⁶⁰Co辐照灭菌前后的安全性进行评价。方法:急性毒性试验以动物最大耐受剂量灌胃给药,观察急性毒性反应和死亡情况;30 d喂养试验观察大鼠的一般行为情况、体质量、血液学指标、血清生化指标、各脏器质量及脏器系数(脏器与体重的比值)。结果:急性毒性试验结果为未发现毒性反应。30 d喂养试验结果,与对照组相比,不同剂量强度辐照后各组大鼠一般情况、体质量无显著性差异,但血液学指标、血液生化指标、脏器质量及脏器系数、病理组织学检查均出现不同程度的改变,尤其集中在10 kGy辐照后雄性大鼠肝脏及生殖系统方面,但该变化可逆。结论:高剂量⁶⁰Co辐照可能造成雄性大鼠肝损伤及生殖系统改变。
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  电感耦合等离子质谱法测定碳酸镧原料药中24种元素杂质含量

  任锟, 郭燕燕, 王晓兰, 张晗, 江燕

  药物分析杂志. 2021, 41(11): 1968-1978. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.11.15

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  目的:建立电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)法测定碳酸镧原料药中24种具有潜在风险的元素杂质锡、锑、钡、铱、铂、铊、铅、钒、铬、钴、镍、铜、砷、钼、钌、镉、钯、锂、硒、锇、银、铑、金、汞的含量。方法:采用高浓度酸超声溶解,超纯水稀释方式制样,以高基体进样方式对碳酸镧原料药元素杂质进行含量分析,运用砬撞模式消除双电荷干扰,通过在线内标方式消除基质效应。结果:24种元素杂质的检测下限为0~0.76 ng·mL^-1,方法检测下限为0~0.76 μg·g^-1,加样回收率为81.1%~118.8%。3批样品中24种元素杂质含量均未超过限度。结论:本方法准确,灵敏度高,简便可行,可以为碳酸镧原料药元素杂质控制提供有力技术保障。
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  QuEChERS-气相色谱-串联质谱法测定山药中50种农药残留^*

  王晓园, 李志梅, 谢循策

  药物分析杂志. 2021, 41(11): 1979-1989. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.11.16

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  目的:建立QuEChERS技术结合气相色谱-串联质谱(GC-MS/MS)同时检测山药中50种农药的检测方法,并对30批来自市场的山药进行初步筛查。方法:山药样品加水经1%醋酸乙腈提取,依次经QuEChERS提取剂和QuEChERS净化剂盐析净化,提取液经浓缩后,加入内标环氧七氯B,采用GC-MS/MS进行检测分析。结果:50种农药质量浓度在0.002~0.2 mg·L^-1范围内线性关系良好,相关系数(r)均大于0.99;3个添加水平的平均回收率为71.2%~104.1%,87%的农药RSD小于5.0%;50种农药的检测下限为0.2~3.4 μg·kg^-1;对30批山药样品进行检测,共检出6种农药,其中二嗪磷检出率高达73.3%。结论:本方法简便、灵敏、准确,可用于山药中多种农药残留的快速筛查与检测,为山药的种植生产和质量管控提供技术支撑。
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  HPLC-DAD法快速测定降糖类保健食品中13种化学药物^*

  覃娟, 谢柏艳

  药物分析杂志. 2021, 41(11): 1990-1999. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.11.17

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  目的:建立快速检测降糖类保健食品中13 种化学降糖药的HPLC-DAD法并用于实际检测。方法:采用甲醇超声提取样品中的降糖类化学药物,并应用高效液相色谱-二极管阵列检测器法测定其含量。色谱条件:采用Inert Sustain C₁₈色谱柱(4.6 mm×250 mm,5 μm) 进行分离,以甲醇和10 mmol·L^-1乙酸铵为流动相进行梯度洗脱,流速为1.0 mL·min^-1,柱温为35 ℃,检测波长为235 nm,对13种降糖类化学药物进行定性、定量测定。结果:13种降糖类化学药物在相应的浓度范围内与其对应峰面积呈良好的线性关系,相关系数均大于0.999 8,3个浓度水平回收率(n=6)为78.6 %～111.2 %,RSD为 0.10%~4.5%。应用本法对11种宣称辅助降血糖保健食品样品进行检测,其中4种样品非法添加了降糖类化学药物,且均为复合添加;4种样品均添加了苯乙双胍、格列本脲,2种样品添加罗格列酮,1种样品添加吡格列酮。结论:该方法操作简单,分析速度快,可作为宣称辅助降血糖类保健食品中非法添加的13种化学药物的有效检测方法,能满足实验室的日常检测需求,具有实际应用意义。
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  MC-ICP-MS法测定贵州省矿物药雄黄中的微量元素含量^*

  卓鱼周, 刘晓琴, 李锦伟, 王贤书

  药物分析杂志. 2021, 41(11): 2000-2006. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.11.18

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  目的:分析测试矿物药雄黄的显微结构及微量元素含量。方法:采用显微镜及多接收电感耦合等离子体质谱法测试贵州省贞丰县和册亨县境内矿物药雄黄中的显微结构及42种微量元素含量,并用EXCEL软件和OriginPro 2016软件对测试数据进行统计分析。结果:实验所测试的雄黄样品呈脉状、网脉状及团块状。雄黄结构较为简单,一般与方解石等矿物共生。雄黄中Sb元素含量相对于其他元素含量较高,最高可达2 000 μg·g^-1以上;Ni、Zn、Gr、Sr元素含量稍低,一般在10 μg·g^-1左右;Li、Cr、Co、Cu、Sn、Ba、Pb元素含量一般在0.1~1 μg·g^-1之间;其余元素含量很低,不足0.1 μg·g^-1。结论:贵州省黔西南自治州贞丰县和册亨县境内雄黄矿物样品的结构相对较为简单,结晶程度高,纯净度较高,雄黄所含微量元素含量低,可考虑作为矿物类中药来使用。
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  鼻黏膜递送温敏凝胶的组织残留量体外检测方法研究

  修雪亮, 傅姝婷, 刘勇, 李志勇, 马凤森

  药物分析杂志. 2021, 41(11): 2007-2016. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.11.19

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  目的:改进组织残留量法冲洗装置,建立更适宜测定鼻黏膜递送凝胶制剂组织粘附性的方法。方法:根据鼻黏液的流变学性质,筛选适宜模拟鼻黏液为黏膜冲洗液,以1.0 mL·min^-1的流速冲洗模拟鼻黏液进行组织残留量实验。设计自制冲洗装置并与溶出仪进行比较。同时对比称重法和荧光示踪法对凝胶定量的精密度。结果:以新鲜鸡蛋壳膜为模拟鼻黏膜,在与真实鼻黏液固形物相同的情况下,比较多种模拟黏液剪切速率与黏度的变化趋势后发现,羟乙基纤维素(HEC)-溶菌酶溶液具有剪切变稀的性质,但黏度约为20 mPa·s,比真实鼻黏液偏高,且该溶液不稳定,久置后出现大量絮状沉淀。黏蛋白-溶菌酶各1%溶液和HEC-明胶各1%溶液的黏度接近(约13 mPa·s),即与健康的人鼻黏液黏度一致。但只有HEC-明胶溶液久置后稳定无沉淀生成,具有与健康人鼻黏液最相似的流变学性能,且溶液的荧光强度在测定时间段内稳定(21~22 a.u.),符合试验要求。在对组织残留量测定的方法中,以异硫氰酸荧光素标记的牛血清白蛋白(FITC-BSA)为探针的荧光探针法定量测定的RSD在5%~10%,不仅小于称重法结果,也满足《中华人民共和国药典》要求。使用实验自制装置进行冲洗和荧光示踪法时,组内组织残留量的RSD在5%～10%,重复性好。结论:使用自制冲洗装置,以HEC-明胶溶液作为黏膜冲洗液,荧光示踪法定量测定温敏凝胶在用于药物鼻黏膜递送过程中的组织残留量,这一方法简便可靠。
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  BACTEC FX全自动系统用于药品无菌快速检查的评价研究

  杨燕, 冯震, 秦峰, 刘浩, 杨美成

  药物分析杂志. 2021, 41(11): 2017-2023. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.11.20

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  目的:评价BACTEC FX全自动系统用于无菌快速检查的可行性。方法:选择15种不同类型的无菌制剂,参照2015年及2020年版《中华人民共和国药典》(简称《中国药典》)四部药品微生物检验替代方法验证指导原则,以《中国药典》无菌检查法为参考,考察该方法的专属性、检测限、重复性及耐用性。结果:专属性试验结果表明该系统适用于部分无菌制剂的无菌检查,其中,对于丙泊酚注射液,该系统的无菌检查结果与药典方法基本相当。结论:BACTEC FX全自动系统用于药品无菌检查具有快速且灵敏度高的优势,有望为常规无菌检查法带来有效的补充。
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  气相色谱法测定药用胶塞中游离棕榈酸和硬脂酸的方法改进

  韩海燕, 吴红洋, 张璞, 李莎, 曹汐, 张帆, 范能全

  药物分析杂志. 2021, 41(11): 2024-2030. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.11.21

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  目的:对气相色谱法测定棕榈酸与硬脂酸进行改进,建立无衍生化气相色谱法测定药用胶塞中棕榈酸与硬脂酸的可提取量和迁移量的分析方法。方法:采用DB-FFAP 毛细管色谱柱(30 m× 0.25 mm×0.25 μm);程序升温: 初始温度为100 ℃,保持 1 min,以60 ℃·min^-1的速率升至230 ℃,保持20 min;进样口温度250 ℃;氢火焰离子化检测器,检测器温度250 ℃;分流比10∶1;载气流速为1.0 mL·min^-1。结果:棕榈酸和硬脂酸线性范围分别为0.884 4～88.44 μg·mL^-1(r²=0.999 9) 和1.234～123.4 μg·mL^-1(r²=0.999 8),检测下限分别为0.442和0.617 μg·mL^-1,回收率分别为96.5%和91.3%。胶塞中棕榈酸和硬脂酸含量分别为0.019%和0.020%,药品中棕榈酸和硬脂酸迁移量均小于安全阈值。结论:该方法样品前处理操作简单,效率高耗时短,无需使用大量危险和有毒试剂,灵敏度高,重复性好,可用于胶塞中棕榈酸与硬脂酸向注射用头孢唑肟钠中可提取量和迁移量的测定。
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  基于多指标评价优选四妙勇安汤发酵物的片剂处方^*

  徐志伟, 马新换, 李季文, 王雪梅, 毕映燕, 张小华, 李喜香

  药物分析杂志. 2021, 41(11): 2031-2038. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.11.22

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  目的:运用信息熵赋权法和星点设计-效应面法优选四妙勇安汤发酵物的片剂处方。方法:在单因素实验基础上,以颗粒成型率、流动性(cot值)为评价指标,确定以乳糖为填充剂,95%乙醇作为黏合剂,淀粉、聚维酮为崩解剂,硬脂酸镁为助流剂;以加醇量、助流剂使用量、乳糖和药粉的比例、淀粉与聚维酮的比例为影响因素,以吸湿率、弹性复原率、硬度和脆碎度作为响应指标,采用信息熵赋权法结合星点设计-效应面法优选四妙勇安汤发酵物的片剂处方。结果:四妙勇安汤发酵物的片剂最优处方工艺为乳糖和药粉的总量为15 g,95%乙醇的加入量为3.91 mL,助流剂的加入量为0.090 g,其中乳糖和药粉的比例为1.13∶1,淀粉与聚维酮的比例为2.13∶1。最优的处方工艺的综合评分的实验值与预测值的偏差为2.68%。结论:优选的处方工艺简单、稳定、可行,所得参数可为四妙勇安汤的进一步研究提供数据支撑,信息熵赋权法结合星点设计-效应面法为中药制剂工艺的多指标评价研究提供借鉴。
质量分析
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  722件进口精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液质量研究^*

  张国林, 王思渊, 田沛霖, 鲁辉, 李玥琦, 徐铠琳, 戴国英, 张斌, 周忆新, 邢以文, 薛满

  药物分析杂志. 2021, 41(11): 2039-2048. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.11.23

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  目的:对进口精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液进行质量分析。方法:对2018~2020年经苏州口岸进口的129批(722件)精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液的有关物质、苯酚和间甲酚、可溶性赖脯胰岛素、含量、锌、高分子蛋白质、pH等质量参数进行统计分析,并对结果进行趋势分析。结果:精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(25R)36批352件,占48.8%,精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(50R)93批370件,占51.2%。722件精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液关键参数检测结果主要位于平均值±2SD区间。苯酚和间甲酚、可溶性赖脯胰岛素、含量、锌、pH等均未超过平均值±3SD,但部分批次产品的有关物质和高分子蛋白质超过平均值±3SD。结论:精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液总体情况稳定,质量较好。