2021年, 第41卷, 第4期　
刊出日期：2021-04-30

  

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综述专论
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  圆二色光谱在药物分析中的应用^*

  程红, 严定策, 武利庆, 王敏

  药物分析杂志. 2021, 41(4): 559-571. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.04.01

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  对于手性化学药、蛋白质类药物和中药的研制、开发和质量控制,圆二色（circular dichroism,CD）光谱这种传统光谱技术发挥着重要作用。本文介绍了CD 光谱的工作原理,全面综述在手性化学药物、蛋白类药物和中药实际应用与学术界使用CD 光谱的情况,突出CD 光谱在这些药物分析中所起的重要作用,如CD 光谱可用于测定手性药物的绝对构型（absolute configuration,AC）和对映体过量（enantiomeric excess,ee）,可用于蛋白类药物的二级结构预测,可用于中药的构型分析等。此外,对美国药典和欧洲药典中收录CD 光谱分析方法的情况进行了介绍,对较新的仪器技术如振动圆二色光谱、固体圆二色光谱、磁圆二色光谱以及蛋白分析的数据处理等进行了说明。本文旨在为CD 光谱应用于手性化学药物、蛋白类药物及中药的质量控制及相关研究提供参考。鉴于CD 光谱在药物分析中的广泛应用,建议《中华人民共和国药典》加入这种分析方法,确保药品的质量安全。同时,我国亟待制定相应的圆二色光谱仪校准规范,并研制相关标准物质,实现检测结果的互认,不断提升我国的国际竞争力。
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  中药肝毒性吡咯里西啶生物碱的质量控制研究进展^*

  昝珂, 蒋黄卉, 金红宇, 马双成, 赵磊, 孙艳涛

  药物分析杂志. 2021, 41(4): 572-578. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.04.02

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  吡咯里西啶生物碱在多种药用植物中普遍存在,现有证据表明其可引起不可逆的肝细胞损伤,具有较强的肝毒性,属于内源性毒性物质。近年来对肝毒性吡咯里西啶生物碱的质量研究有较多报道,但现行的大多数中药药品标准中并没有对该类毒性成分进行限量规定和风险提示,用药存在一定安全隐患。本文汇总了现行药材标准收录的可能含有肝毒性吡咯里西啶生物碱的品种及其含有的吡咯里西啶生物碱成分,归纳了常用的分析方法和存在的问题,并提出相关建议,为中药中该类成分的质量监管提供参考。
成分分析
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  HPLC 多波长切换法同时测定苁蓉舒痉颗粒6个主成分含量^*

  洪丽婷, 刘秀棉, 陈丹, 黄庆德, 余文静, 熊朝栋, 蔡晶

  药物分析杂志. 2021, 41(4): 579-585. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.04.03

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  目的：建立HPLC 多波长切换法同时测定苁蓉舒痉颗粒中松果菊苷、芍药苷、毛蕊花糖苷、丹酚酸B、丹皮酚和丹参酮Ⅱ_A的含量。方法：采用Agilent Zorbax Eclipse XDB-C₁₈色谱柱（250 mm×4.6 mm,5 μm）,以乙腈-0.1% 磷酸溶液为流动相,梯度洗脱,流速1.0 mL·min^-1,柱温25 ℃,进样量20 μL,检测波长分别为330 nm（松果菊苷和毛蕊花糖苷）、230 nm（芍药苷）、286 nm（丹酚酸B 和丹皮酚）、270 nm（丹参酮Ⅱ_A）。结果：松果菊苷、芍药苷、毛蕊花糖苷、丹酚酸B、丹皮酚和丹参酮Ⅱ_A 质量浓度分别在18.18~181.8 μg·mL^-1（r=0.999 8）、28.86~288.6 μg·mL^-1（r=0.999 8）、0.576 0~5.760 μg·mL^-1（r=0.999 5）、32.96~329.6 μg·mL^-1（r=0.999 7）、31.97~319.7 μg·mL^-1（r=0.999 0）、1.120~11.20 μg·mL^-1（r=0.999 8）范围内与各峰面积呈良好的线性关系;平均回收率（n=6）分别为98.7%、99.4%、98.6%、99.0%、98.8%、99.1%,RSD 分别为1.0%、0.92%、1.6%、0.85%、1.0%、1.7%;3批样品中上述各成分含量范围分别为3.571~3.702、6.692~6.911、0.071~0.089、7.343~7.947、2.201~2.259、0.041~0.055 mg·g^-1。结论：该方法可作为苁蓉舒痉颗粒质量标准同时测定6 个主要成分的含量测定法。
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  固相萃取-超高效液相色谱-串联质谱法测定不同产地和不同品种棘豆中苦马豆素的含量^*

  李欣, 刘志荣, 李冬华, 马潇,, 杨平荣, 郑健, 马双成

  药物分析杂志. 2021, 41(4): 586-593. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.04.04

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  目的：建立了超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）测定多种棘豆属植物中苦马豆素含量的分析方法。方法：样品经1% 甲酸甲醇溶液超声提取,活性炭固相萃取小柱净化,用甲醇-1% 甲酸水溶液梯度洗脱;采用CAPCELL PAK C₁₈色谱柱（100 mm×2.1 mm,2 μm）分离,流动相为1% 甲酸水溶液（A）-甲醇（B）,梯度洗脱（0~0.5 min,90%A;0.5~3 min,90%A → 5%A）,流速0.3 mL·min^-1,柱温30 ℃ ;质谱分析采用电喷雾电离,在多反应监测（MRM）模式下,正离子扫描。结果：苦马豆素质量浓度在0.25~25 μg·L^-1 范围内线性良好（r=0.999 8）;加样回收率为114.5%,RSD（n=6）≤ 5.0%,定量下限为0.003 μg·g^-1。采用该方法对32批不同产地、不同品种的棘豆样品中的苦马豆素进行测定,含量在0.004~107.301 μg·g^-1 范围内。同时进一步考察了镰形棘豆、轮叶棘豆和黄花棘豆根、茎、叶中苦马豆素的含量,苦马豆素的含量由高到低顺序均为叶、茎、根。结论：该方法快捷、灵敏、准确、可靠,可用于棘豆中苦马豆素的定量、定性。
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  消乳散结胶囊多指标含量测定及化学计量学分析^*

  许丽丽, 林林, 于凤蕊, 崔伟亮, 徐兴燕, 王明耿, 林玉梅, 崔巧红, 李军, 林永强, 林慧彬

  药物分析杂志. 2021, 41(4): 594-602. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.04.05

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  目的：建立多指标含量测定结合化学计量学分析,评价消乳散结胶囊质量。方法：采用Hypersil GOLDC₁₈色谱柱（250 mm× 4.6 mm,5 μm）,乙腈（A）-0.2% 磷酸水溶液（B）为流动相,梯度洗脱,流速1 mL·min^-1,检测波长230 nm,柱温25 ℃,进样量10 μL。结果：消乳散结胶囊中芍药苷、迷迭香酸、黄芩苷、丹酚酸B、汉黄芩苷、丹皮酚的色谱峰均能达到基线分离,线性关系良好,平均回收率分别为100.0%、97.8%、99.7%、97.6%、97.4%、100.3%,RSD 均≤2.0%。该方法的精密度、稳定性、重复性良好。13批消乳散结胶囊中上述6 个成分的含量测定结果分别为2.592~4.509、0.582~0.978、2.343~3.743、2.373~4.743、0.522~1.049、2.949~3.928 mg·g^-1。化学计量学分析表明不同批次产品存在一定差异,区分各类样品的强特征峰为芍药苷、丹酚酸B 和黄芩苷。结论：建立的综合质量评价法准确、专属,可用于消乳散结胶囊的质量控制。
代谢分析
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  Online SPE-LC-MS/MS 法快速同时分析人血浆中5种CYP450 酶探针药及6种代谢物^*

  张颖, 李军梅, 苗兰, 孙明谦, 林力, 刘建勋, 徐立

  药物分析杂志. 2021, 41(4): 603-612. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.04.06

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  目的：建立人血浆中主要CYP450 酶探针药及其特异代谢物的快速、准确定量分析方法,以开展药物-药物相互作用（DDI）的临床评价。方法：针对5种主要CYP450 亚型,选择咖啡因（CYP1A2）、氯沙坦（CYP2C19）、奥美拉唑（CYP2C9）、右美沙芬（CYP2D6,CYP3A4）和咪哒唑仑（CYP3A4）组成鸡尾酒探针药组合。建立一种online SPE-LC-MS/MS 方法对给予探针药后的人血浆样本进行分析。血浆样品通过葡萄糖醛酸酶水解进行前处理,采用Spark HySphere-C₁₈HD（10 mm×2 mm,7 μm）为固相萃取柱,Shiseido MGⅢ（2.0 mm×100 mm,5 μm）为分析柱,柱温40 ℃。以含0.01% 甲酸的甲醇-乙腈（1∶1）-水溶液为流动相,梯度洗脱,流速为0.35 mL·min^-1。在质谱ESI 源、正离子扫描方式下检测5种探针药及相应的6种代谢产物的母离子-子离子对。结果：所建立的分析方法可在5 min 完成11种待测成分的分析。对方法学的验证表明所建立的方法对血浆样品分析具有专属性,定量范围内线性良好,无基质效应影响。中和高浓度下待测成分的批内和批间样品的RSD 为2.1%~14.2%,LLOQ 浓度下为2.1%~15.4%,准确度在86.4%~107.2% 范围内。样品在室温、长期冻存、反复冻融及样品架放置条件下稳定性良好。采用该方法对服用鸡尾酒探针药后的人血浆样本进行了分析,检测出的5种探针药及6种代谢物浓度均在定量区间内,其中右美沙芬代谢物3-甲氧基吗啡喃浓度最低,均低于2 ng·mL^-1。结论：所建立的Online SPE-LCMS/MS 分析方法快速、灵敏、准确,可应用于采用鸡尾酒探针的临床DDI 研究和代谢酶活性评估。
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  他克莫司胶囊在健康人体内药动学一致性的预评估

  付晓婷, 姜净, 霍怡彤, 宋敏, 尹莉芳, 杭太俊

  药物分析杂志. 2021, 41(4): 613-618. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.04.07

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  目的：建立人全血中他克莫司浓度的LC-MS/MS 测定法,并用于他克莫司胶囊受试或参比药物在中国健康男性中单剂量空腹给药的一致性预评估。方法：采用单剂量给药,四周期、双序列、完全重复交叉、参比药物校正的平均生物等效性实验（RSABE）设计,12 名健康受试者单剂量交叉口服1 mg 他克莫司胶囊受试或参比药物后,0~120 h 内间隔取血,对全血提取富集后测定他克莫司血药浓度,用WinNonlin7.0 软件计算药动学参数并进行一致性预评估。结果：2 次服用参比药物后主要药动学参数C_max、AUC_0-τ、AUC_0-∞个体内标准差均>0.294,用RSABE的判断标准,参比药物与受试药物主要药代动力学参数C_max、AUC_0-τ、AUC_0-∞的单侧95% 置信区间上限（critbound）≤ 0,几何均数比值（GMR）点估计值（pointest）不超过0.80~1.25。故可以判定他克莫司胶囊受试与参比药物具有生物等效应。结论：建立的LC-MS/MS 法准确灵敏度高,可用于他克莫司胶囊的药代动力学研究和临床一致性的评价。
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  UPLC-MS/MS 法测定人血浆中普拉克索浓度及2种缓释片剂的生物等效性研究

  魏伯平, 李莎, 张敬尧, 文琪, 李鑫鑫, 袁军, 曾实

  药物分析杂志. 2021, 41(4): 619-626. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.04.08

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  目的：建立简便灵敏的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定人血浆中普拉克索浓度,并应用于2种缓释制剂生物等效性研究。方法：血浆样本加入内标,加入氢氧化钠后用乙酸乙酯进行液液萃取,取上清液氮气吹干,复溶离心后进样检测。采用Waters ACQUITY UPLC^® HSS T3 色谱柱（2.1 mm×50 mm,1.8 μm）,柱温40 ℃,以20 mmol·L^-1 甲酸铵水溶液（A）-乙腈（B）为流动相,梯度洗脱,流速0.3 mL·min^-1,以正离子MRM 模式测定普拉克索（m/z 212.2 → 153.0）的浓度,普拉克索-d₅二盐酸盐（m/z 217.0 → 153.0）作为内标,离子源为ESI 源。结果：建立并验证了简便灵敏的UPLC-MS/MS 法测定人血浆中普拉克索浓度,并应用于2种缓释制剂生物等效性研究。方法线性范围为5~1 000 pg·mL^-1,定量下限为5 pg·mL^-1,质控样品批内、批间精密度（RSD）<8.5%,准确度相对偏差在标示值-7.67%~7.35% 范围内,提取回收率、专属性、基质效应、稳定性等各项指标均符合国家药品监督管理局的技术指导原则。本法被成功应用于健康受试者单剂口服0.375 mg 盐酸普拉克索缓释片的生物等效性研究,参比制剂空腹及餐后给药状态下平均C_max 分别为396.50 和502.76 pg·mL^-1,受试制剂空腹及餐后给药状态下平均C_max 分别为412.56 和472.36pg·mL^-1。结论：该方法具有前处理过程简单,灵敏度高,色谱峰形好的优点。盐酸普拉克索缓释片与其参比制剂相比,具有生物等效性。
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  基于UPLC-MS/MS 技术和外翻肠囊模型探究M10-H 和M10-Na 在肠吸收的特征

  高佳蕊, 牛立云, 朱晓霞, 顾若兰, 甘慧, 刘桃云, 吴卓娜, 赵建春, 李峰, 李文保, 窦桂芳, 孟志云

  药物分析杂志. 2021, 41(4): 627-636. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.04.09

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  目的：利用大鼠外翻肠囊模型,探究杨梅素衍生物杨梅素-3-O-β-D-乳糖苷（M10）在小肠的吸收特征。方法：建立M10 在以台式营养液为基质的超高效液相色谱串联质谱法（UPLC-MS/MS）的定量检测方法,并进行方法学验证。本实验设置M10-H 组和M10-Na 组,利用大鼠外翻肠囊法体外检测M10的吸收情况,计算并比较不同肠段的各个不同时间的累计吸收量和吸收速率常数。结果：不同肠段对M10的吸收无统计学差异（P>0.05）,杨梅素-3-O-β-D-乳糖苷钠盐（M10-Na）的小肠吸收量和杨梅素-3-O-β-D-乳糖苷（M10-H）相比有极显著性提升（P<0.01）,M10-H的小肠段平均累积吸收量仅有M10-Na的（43±18）%。结论：在一定浓度范围内（小肠内受试化合物浓度为0.1 mg·mL^-1 左右时）M10-H 和M10-Na 在小肠的不同肠段,均为线性吸收,符合零级吸收速率。
生物检定
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  大鼠体内生物素示踪重组人胶原蛋白的方法研究^*

  苗雪文, 高德煜, 于浩, 李敏, 王苗苗, 姜爱莉, 王召旭

  药物分析杂志. 2021, 41(4): 637-644. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.04.10

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  目的：建立一种在大鼠体内示踪外部重组人胶原蛋白的方法。方法：采用超级生物素标记重组人胶原蛋白,将标记后的重组人胶原蛋白植入大鼠体内,实验周期结束后取植入部位组织,制备石蜡切片,用辣根过氧化物酶标记链霉亲和素识别病理切片上生物素标记的蛋白,二氨基联苯胺法染色（DAB 法染色）,显微镜观察组织情况。结果：在病理切片中观察到生物素标记重组人胶原蛋白的棕褐色沉淀,实现了植入组织的重组人胶原蛋白的定位。结论：生物素标记重组人胶原蛋白的方法灵敏度高,操作简单,可快速实现对重组人胶原蛋白的追踪。本文通过设立生物素对照组,排除生物素本身体内代谢对实验结果的影响。
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  德谷胰岛素酰化修饰产物的研究与检测方法建立

  王芳, 牛罡, 郑伟, 徐明波, 郑枫

  药物分析杂志. 2021, 41(4): 645-654. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.04.11

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  目的：对特定反应条件下的酰化修饰产物进行研究,利用RP-HPLC 建立德谷胰岛素（IDeg）修饰产物的质控方法。方法：对德谷胰岛素酰化修饰产物进行质谱相对分子质量分析,确定重点研究的修饰副产物。制备相应修饰副产物对照品,利用Waters Acquity H-Class/Xevo G2-XS QTof 系统对各对照品进行结构确认（质谱相对分子质量、肽图覆盖率）。建立德谷胰岛素修饰产物质控方法,采用Welch Ultimate XB-C₁₈（250 mm×4.6 mm,5 μm,300 Å）色谱柱,以0.1% 三氟乙酸溶液-0.1% 三氟乙酸乙腈溶液为流动相,流速1.0 mL·min^-1,检测波长214 nm,柱温35 ℃,进样量20 μL。结果：确定了3种重点研究的修饰副产物IDeg-A1、IDeg-B1、IDeg-A1B29。IDeg、IDeg-A1、IDeg-B1、IDeg-A1B29 相对分子质量均与理论值一致;覆盖率均为100% 且修饰位点正确。对修饰未完全样品、修饰完全样品进行检测,修饰未完全样品、修饰完全样品含量分别为5.45、7.13 mg·mL^-1,IDeg 纯度分别为46.651%、63.325%。对建立的德谷胰岛素修饰产物质控方法进行方法学验证,IDeg 质量浓度在0.20~0.75 mg·mL^-1 范围内与峰面积线性关系良好（R²=1.000 0,n=5）,回收率范围为98.3%~100.5%（n=9）;有关物质IDeg-A1、IDeg-B1、IDeg-A1B29、D30的检测下限分别为1.50、1.83、1.40、4.00 μg·mL^-1;定量下限分别为3.00、3.65、4.20、5.00 μg·mL^-1。结论：德谷胰岛素酰化修饰产物中的修饰副产物主要包括IDeg-A1、IDeg-B1、IDeg-A1B29。建立了IDeg修饰产物的质控方法,该方法准确度、精密度、专属性、耐用性良好,可用于IDeg的含量测定及纯度分析;为进行C16-谷氨酸-NHS 修饰位点的专一性研究、优化修饰条件、制定质量标准提供支持。
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  2种型号微流成像分析仪测定微粒标准品及单抗样品的结果对比^*

  郭莎, 武刚, 崔永霏, 赵国凤, 刘忞博, 王兰

  药物分析杂志. 2021, 41(4): 655-665. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.04.12

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  目的：采用5种不同粒径的聚苯乙烯微粒标准品以及6种单克隆抗体（单抗）样品作为模型体系,对比2种微流成像仪（MFI 5100 仪和MFI 5200 仪）在粒径测量、计数结果和图像质量上的差异。方法：采用配备自动进样器的MFI 5100 仪和MFI 5200 仪对5、10、15、25 和50 μm 5种聚苯乙烯微粒标准品进行分析,将所得数据与光阻法分析结果以及标示值进行比较;采用配备自动进样器的MFI 5100 仪和MFI 5200 仪对6种单抗样品进行分析,将所得数据与光阻法分析结果进行比较。结果：对于聚苯乙烯微粒标准品,MFI 5100 仪和MFI 5200 仪均具有较好的粒径测量和计数分析精密度,其粒径分析结果与标示值吻合,而计数分析结果则较标示值及光阻法测定值偏低。MFI 5200 仪的图像更为清晰,但MFI 5200 仪对微粒标准品的计数值略低于MFI 5100 仪,这可能是2种仪器的结构参数或软件参数差异导致的。单抗样品的计数结果更为复杂,MFI 5100 仪和MFI 5200 仪2种仪器在不同粒径区间检测不同产品的计数结果不尽相同。光阻法对单抗的计数结果较微流成像法偏低。结论：MFI 系列微流成像仪对特定粒子具有较好的测量重复性和粒径测定精度,但仪器之间存在计数差异,实际应用时如作为《中华人民共和国药典》不溶性微粒检查法的补充,应考虑仪器之间的差异并基于样品特性及测试目的对仪器方法设定合理的标准并对数据进行恰当解读。
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  ELISA 法测定食蟹猴血清中抗PD-1 单克隆抗体浓度

  高妍, 徐楠楠, 汪宁, 宋兢, 张翠宁, 孙云霞, 李开通

  药物分析杂志. 2021, 41(4): 666-674. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.04.13

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  目的：建立灵敏度高、特异性好且快速的ELISA 方法,用以测定食蟹猴血清中的抗PD-1 单克隆抗体（代号BGB-A317）浓度。方法：建立间接ELISA 方法对BGB-A317 进行定量分析。测定原理：包被重组人PD-1,加入稀释的血清样品,之后加入稀释好的辣根过氧化物酶标记的羊抗人IgG（酶标抗体）,再加入TMB 底物进行显色和2 mol·L^-1 硫酸作为终止液,在酶标仪上用双波长读取D_450/630nm 值,以标准曲线样品D_450/630nm 为纵坐标,以样品浓度为横坐标,进行非线性五参回归运算,得到标准曲线方程,将待测样品D_450/630nm 代入方程即可得到待测样品浓度。结果：建立并验证了该ELISA 方法,定量范围为3~180 ng·mL^-1。精密度（板内和板间）均在±15% 之内,准确度介于75%~125%;食蟹猴空白血清、样品稀释液和干扰单克隆抗体对BGB-A317 在食蟹猴血清中的浓度测定无影响;稀释线性样品的精密度小于20%,准确度介于80%~120%;平行性样品的精密度为小于20%;BGB-A317 在食蟹猴血清中室温放置4 h、-70 ℃以下放置70 d 及反复冻融3 次后均保持稳定,样品准确度均介于80%~120%。结论：方法学验证表明该间接ELISA 方法具有良好的灵敏度、准确度、特异性和可重复性,可用于定量分析食蟹猴血清中BGB-A317的浓度。
标准研讨
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  分析方法确认和转移的评估标准探讨^*

  李娜, 耿颖, 谭德讲, 杨化新, 朱容蝶, 马莉, 许卉, 张庆生

  药物分析杂志. 2021, 41(4): 675-680. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.04.14

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  目的：探讨方法确认/ 转移成功的判定标准。方法：结合近年来方法学研究的新进展,特别是统计学在该领域的应用进展,分析目前方法确认/ 转移法规或文献中的表述不清晰问题,探讨引入统计学中的预测区间、容忍区间和方法能力指数作为确认/ 转移成功的判定标准。结果：方法确认/ 转移方案遵循方法验证的操作步骤,实验设计仅需实验者按方法验证要求进行独立重复操作;若该操作过程所获得的报告值在方法验证结果的预测区间内,则可以判定方法确认/ 转移成功;当该报告值超出方法验证结果的容忍区间,则可判定方法确认/ 转移不成功;当该报告值在容忍区间和预测区间范围之间时,应关注实验过程并尝试进一步改进方法。此外,也可通过方法能力指数作为判定确认和转移的依据。结论：当使用新的确认/ 转移实验设计方案时,采用与方法验证结果的预测区间和容忍区间进行比较的方式以及使用方法能力指数进行评估的方式;两者作为判定方法确认和转移是否成功的标准具有明显优势。同时可有效降低方法确认/ 转移过程所导致的误判风险。
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  Horwitz 方程作为方法验证接受标准的局限性探讨^*

  马莉, 李娜, 谭德讲, 耿颖, 杨化新, 杭太俊, 张庆生

  药物分析杂志. 2021, 41(4): 681-684. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.04.15

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  目的：探讨使用Horwitz 方程判断分析方法是否满足其预期用途的局限之处。方法：在介绍Horwitz方程内容的基础上,通过查找收集大量国内外相关文献,从不同方面分析Horwitz 方程作为方法验证接受标准的不足之处。结果：（1）Horwitz 方程预测值未包含方法所有的变异来源;（2）Horwitz 方程不允许用不确定度来评估方法性能;（3）Horwitz 方程未与产品限度范围相联系。结论：使用Horwitz 方程作为判断标准是不够合理的,应基于分析方法的总变异进行判定。文中介绍了方法的预测区间或容忍区间,以及方法能力指数以用于判断方法是否满足预期用途。
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  指纹图谱结合化学模式识别对川芎药材多成分含量测定研究

  柳雨影, 陈健, 胡浩彬, 李俊松

  药物分析杂志. 2021, 41(4): 685-693. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.04.16

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  目的：建立川芎药材HPLC 指纹图谱及有效成分含量测定方法,用于川芎药材质量控制标准的提高。方法：对18批川芎药材进行HPLC 指纹图谱构建。基于多元统计分析（主成分分析、聚类分析）综合评价18批药材的质量差异,探究影响质量差异的主要色谱峰,并对其有效成分进行含量测定。色谱条件：采用Kromasil C₁₈色谱柱（250 mm×4.6 mm,5 μm）,以乙腈为流动相A,以0.1% 磷酸水溶液为流动相B,进行梯度洗脱,流速1.0 mL·min^-1,柱温30 ℃,检测波长为280 nm。结果：指纹图谱共标定了13 个共有峰,通过比对指认出7 个色谱峰。18批药材相似度均大于0.97。主成分得分结果与聚类分析结果一致,都将样品分为3 类。18批川芎药材中阿魏酸、洋川芎内酯I、洋川芎内酯A、藁本内酯含量范围分别为0.17%~0.41%、0.08%~0.21%、0.63%~3.82%、1.02%~2.12%。结论：建立的分析方法稳定可靠,较2020 年版《中华人民共和国药典》川芎药材质量标准更具有可控性。
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  基于核磁共振技术的川芎多指标质量评价研究^*

  张瑜, 李欠, 邱黛玉

  药物分析杂志. 2021, 41(4): 694-699. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.04.17

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  目的：采用氢核磁定量方法快速测定川芎中主要成分阿魏酸、藁本内酯、洋川芎内酯A的含量。方法：以氘代二甲基亚砜为测试溶剂,吡嗪为内标物,在600 MHz 光谱仪上进行1H-qNMR 测量,其中吡嗪、阿魏酸、藁本内酯、洋川芎内酯A的定量共振峰分别为δ 8.66、δ 6.35~6.37、δ 5.53~5.55、δ 5.93~5.96。结果：阿魏酸、藁本内酯、洋川芎内酯A的线性关系良好,相关系数分别为0.999 9、0.999 9、0.999 1,精密度RSD 分别为1.4%、0.34%、0.83%,回收率分别为96.1%~103.9%（RSD=3.0%）、97.0%~103.5%（RSD=3.0%）和97.0%~102.3%（RSD=2.4%）,表明所建立的氢核磁定量方法,结果准确,稳定可行,且整个检测过程在3 min 左右完成。3批川芎药材中阿魏酸、藁本内酯、洋川芎内酯A的含量范围分别为1.508~1.612、10.887~11.503、8.349~9.051 mg·g^-1。结论：该方法操作简单,分析速度快、专属性强,可用于川芎中3 个有效成分的同步测定,为川芎药材的全面质量评价和质量控制提供科学依据。
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  HPLC 法同时测定荨麻疹丸中9 个有效成分

  林海霞, 任华忠

  药物分析杂志. 2021, 41(4): 700-704. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.04.18

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  目的：建立HPLC 法同时测定荨麻疹丸（赤芍、防风、当归、黄芩、白芷、何首乌）中芍药苷、升麻素苷、阿魏酸、5-O-甲基维斯阿米醇苷、黄芩苷、欧前胡素、异欧前胡素、大黄素、大黄素甲醚的含量。方法：采用高效液相色谱法。色谱柱为JADE-PAK ODS-AQ C₁₈,流动相为甲醇-0.2% 磷酸水溶液,梯度洗脱,流速1.0 mL·min^-1,检测波长230 nm（芍药苷）、254 nm（升麻素苷、5-O-甲基维斯阿米醇苷、大黄素、大黄素甲醚）、280 nm（黄芩苷）、300 nm（欧前胡素、异欧前胡素）、321 nm（阿魏酸）,柱温25 ℃,进样量10 μL。结果：9 个成分在各自范围内线性关系良好（r≥0.999）,平均加样回收率为95.2%~101.0%,RSD 为1.2%~2.0%。3批样品中芍药苷、升麻素苷、阿魏酸、5-O-甲基维斯阿米醇苷、黄芩苷、欧前胡素、异欧前胡素、大黄素、大黄素甲醚含量范围分别为2.014~2.161、0.205~0.220、0.032~0.038、0.241~0.251、0.048~0.050、0.785~0.811、0.042~0.049、0.095~0.102、0.037~0.041 mg·g^-1。结论：该方法准确,重复性好,可用于荨麻疹丸的质量控制。
安全监测
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  黄连中重金属和有害元素残留初步风险分析及富集特性的研究^*

  朱海兰, 侯俊杰, 汪波, 肖凌, 聂晶,, 费毅琴

  药物分析杂志. 2021, 41(4): 705-713. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.04.19

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  目的：研究不同产区黄连中铜（Cu）、砷（As）、镉（Cd）、汞（Hg）、铅（Pb）5种重金属和有害元素的残留情况及富集特性,并采用“中药中外源性有害残留物安全风险评估技术指导原则”对其进行风险评估。方法：采用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）法测定黄连样品及相应土壤中重金属和有害元素含量,射频功率1 400 W,辅助气（氩气）流速0.8 L·min^-1,冷却气流速13.0 L·min^-1,等离子体气流速15 L·min^-1,蠕动泵20.0 r·min^-1,采样深度15 mm,重复数3,扫描次数100 次,检测方式自动;使用SPSS 18.0、SIMCA 14.1软件和Excel 2010 对数据进行分析。结果：主成分分析结果表明,5 个产区5种重金属和有害元素差异主要体现在As 和Pb 残留量方面,且不同产区黄连中重金属和有害元素残留状况差异显著;黄连药材对5种重金属和有害元素富集能力由强到弱的顺序为Cd、Cu、Hg、Pb、As,对Cd的富集能力由强到弱的顺序为须根、根茎、叶或茎;风险评估结果显示,黄连中Pb 风险较高。结论：重金属和有害元素积累与生长环境、采收加工等因素有关,应选择生长环境中重金属和有害元素含量较低的地区进行药材种植与规范化采收加工,以期获得更高质量、安全的中药材。
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  无催化剂衍生GC-MS 法测定利伐沙班基因毒杂质5-氯-2-酰氯噻吩

  陈轶嘉, 石玲玲, 陈阳, 王建伟

  药物分析杂志. 2021, 41(4): 714-719. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.04.20

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  目的：建立无催化剂作用下衍生化GC-MS 法测定利伐沙班原料药中基因毒杂质5-氯-2-酰氯噻吩。方法：采用气相色谱-质谱联用法,色谱柱为Agilent HP-INNOWAX 毛细管柱（30 m×0.32 mm×0.25μm）,柱温为程序升温（起始温度110 ℃,保持2 min,10 ℃·min^-1 升温至230 ℃,保持6 min）,进样口温度230 ℃,分流比5∶1,氦气流速1.5 mL·min^-1,直接进样体积1 μL;离子源为EI,电子能量70 eV,离子源温度230 ℃,四极杆温度150 ℃,扫描方式及碎片离子分别为SIM 及m/z 145、m/z 176。结果：基因毒杂质5-氯-2-酰氯噻吩质量浓度在8.21~101.47 ng·mL^-1 范围内与峰面积积分值呈良好的线性关系,相关系数r=0.998 1,平均加样回收率（n=9）为99.2%,精密度试验RSD（n=6）为2.5%,且衍生化产物在常温下8 h内稳定。6批样品的基因毒杂质5-氯-2-酰氯噻吩含量结果分别为6.48、6.94、1.83、46.70、49.93、46.35ng·mL^-1。结论：本方法专属性强,准确度、精密度高,耐受性、灵敏度好,可用于利伐沙班原料药中基因毒杂质5-氯-2-酰氯噻吩的检测和质量控制。
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  高效液相色谱-串联质谱法同时检测厄贝沙坦原料药及其片剂中3种N-亚硝胺类基因毒性杂质

  徐艳梅, 韩彬, 闫凯, 高燕霞

  药物分析杂志. 2021, 41(4): 720-725. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.04.21

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  目的：建立厄贝沙坦原料及其片剂中3种N-亚硝胺类基因毒性杂质N-亚硝基二甲胺（NDMA）、N-亚硝基二乙胺（NDEA）和N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）的高效液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）检测方法。方法：采用C₁₈色谱柱,以甲醇-水（0.1% 甲酸）为流动相,梯度洗脱,流速0.3mL·min^-1,以APCI 源正离子多反应监测（MRM）模式,进行MS/MS 检测。结果：3种N-亚硝胺类基因毒性杂质在各自的线性范围内具有良好的线性关系,相关系数r≥ 0.997 7;NDMA、NDEA 和NMBA 加样回收率分别为102.1%、98.1% 和102.6%;检测下限和定量下限的范围分别为0.08~0.31 ng·mL^-1 和0.27~1.03ng·mL^-1。检测4批原料药及3批厄贝沙坦制剂,均未检出NDMA、NDEA 和NMBA。结论：该方法可用于检测厄贝沙坦原料及制剂中的NDMA、NDEA 和NMBA。
快速分析
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  基于近红外高光谱成像结合分水岭算法鉴别酸枣仁药材的产地^*

  张璐, 茹晨雷, 殷文俊, 郑洁, 张慧, 颜继忠

  药物分析杂志. 2021, 41(4): 726-734. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.04.22

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  目的：基于近红外高光谱成像结合分水岭算法建立一种快速、无损、绿色的鉴别酸枣仁药材产地的方法。方法：对不同来源的2 215 个酸枣仁样品进行高光谱扫描,从高光谱数据中提取相应的光谱和图像信息,并采用分水岭算法对聚集的酸枣仁样品进行目标分割识别,实现单粒样本平均光谱的自动提取。进一步比较了一阶导数（derivative 1）、二阶导数（derivative 2）、多元散射校正（multiplicative scatter correction,MSC）、Savitzky-Golay 平滑（S-G smoothing）和标准正态变量变换（standard normal variate,SNV）5种不同预处理方法对建模的影响。同时建立了最小二乘法判别分析（partial least squares discrimination analysis,PLS-DA）、支持向量机（support vector classification,SVC）、随机森林（random forest,RF）3种不同的判别模型。并对所建立的模型性能采用准确率、混淆矩阵（confusion matrix）、受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）和曲线下面积（area under the curve,AUC）这4 个指标进行评价。结果：二阶导数是最有效的预处理方法,对预处理后的数据采用PLS-DA 建立的模型较优,其训练集、验证集和测试集的准确率分别为99.87%、99.27% 和99.14%,并且其混淆矩阵、ROC 曲线和AUC 均显示了该模型对于酸枣仁药材产地分类的优越性。结论：本研究建立的近红外高光谱成像技术结合分水岭算法对酸枣仁药材产地的鉴别能力较强,可为工业化在线检测方法的开发提供技术支撑。
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  牛黄类药材及牛胆的红外光谱特征性分析与研究

  熊婧, 何兰, 魏锋, 马双成, 石岩

  药物分析杂志. 2021, 41(4): 735-740. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2021.04.23

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  目的：对牛黄类药材及牛胆的红外光谱进行特征性分析和研究。方法：使用溴化钾压片法对样品进行红外光谱测定,以溴化钾作空白,每批样品扫描32 次,分辨率设为4 cm^-1,扫描范围为4 000~400 cm^-1。结果：牛黄类药材及牛胆粉在3 400、1 725、1 650、1 555、1 450、1 250、1 218、1 046 和1 000~900 cm^-1的波数范围具有一定的特征性。结论：红外光谱可快速表征牛黄类药材的特征,在牛黄类药材的特征性研究中具有较好的应用。