2022年, 第42卷, 第4期　
刊出日期：2022-04-30

  

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综述专论
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  新精神活性物质快速检测技术研究进展^*

  周莉英, 向平, 陈航

  药物分析杂志. 2022, 42(4): 547-556. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2022.04.01

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  新精神活性物质分析是现阶段各国法医毒物学领域研究人员面临的焦点问题。为更有效遏制毒品滥用,打击毒品犯罪,需要各类技术的支撑,以面对新精神活性物质不断提出的挑战。精准、有效的快速检测技术不仅是对检材中是否含有新精神活性物质的有效初筛手段之一,个别快速检测技术还可以为新出现的新精神活性物质的早期预警提供技术支撑。本文主要围绕近年来报道的基于免疫、光谱和质谱原理的各种快速检测技术,对目前主流的新精神活性物质快速检测技术及其应用进行综述。
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  化学药品中杂质的基因毒性评估策略以及相关分析方法研究进展

  万君玥, 陈华, 尹婕

  药物分析杂志. 2022, 42(4): 557-571. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2022.04.02

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  基因毒性杂质是受到药品监管机构和制药企业重点关注和控制的对象,由于其较一般杂质具有微量水平就存在潜在致突变性和致癌性风险的特点,需要严格控制其在药物中的含量以保证药物质量与临床应用的安全性。本文从识别警示结构、文献及数据库检索、量化构效关系软件预测、体内外遗传毒性试验、依照法规和指南要求制定合理限度等方面综述了评估杂质基因毒性的研究策略,并总结了目前为了应对其含量低,稳定性较差,结构多样等特点开发的各类前处理技术及分析方法,为基因毒性杂质的研究提供参考。
成分分析
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  LC-MS/MS法同时测定小儿豉翘清热颗粒中13个成分的含量^*

  李超, 赵权, 田刚, 朱法根, 吴菲, 居文政, 欧阳冰琛

  药物分析杂志. 2022, 42(4): 572-579. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2022.04.03

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  目的: 建立LC-MS/MS法同时测定小儿豉翘清热颗粒中栀子苷、芍药内酯苷、芍药苷、连翘酯苷A、甘草苷、黄芩苷、连翘苷、千层纸素A-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、汉黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素、大黄酸、甘草酸共13个成分的含量。方法: 采用Poroshell 120 SB-C₁₈色谱柱(100 mm×3.0 mm, 2.7 μm),以0.1%甲酸水与甲醇-乙腈(1∶1)为流动相,梯度洗脱,流速0.45 mL·min^-1,柱温40 ℃;采用电喷雾(ESI)离子源,多反应监测模式(MRM)进行负离子扫描。结果: 栀子苷质量浓度在9~900 ng·mL^-1,芍药内酯苷在1~100 ng·mL^-1,芍药苷在12~1 200 ng·mL^-1,连翘酯苷A在12~1 800 ng·mL^-1,甘草苷在1~100 ng·mL^-1,黄芩苷在8~800 ng·mL^-1,连翘苷在5~500 ng·mL^-1,千层纸素A-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷在5~500 ng·mL^-1,汉黄芩苷在5~500 ng·mL^-1,黄芩素在2~200 ng·mL^-1,汉黄芩素在0.4~40 ng·mL^-1,大黄酸在0.4~40 ng·mL^-1,甘草酸在5~500 ng·mL^-1范围内线性关系良好(r>0.998 5);平均加样回收率(n=6)范围均为97.0%~110.5%,RSD为3.2%~9.6%;5个批次样品中,13个成分的含量分别为栀子苷4.933~5.800 mg·g^-1,芍药内酯苷0.104~0.123 mg·g^-1,芍药苷3.140~4.159 mg·g^-1,连翘酯苷A 17.40~21.05 mg·g^-1,甘草苷0.354~0.425 mg·g^-1,黄芩苷4.991~6.422 mg·g^-1,连翘苷1.446~1.906 mg·g^-1,千层纸素A-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷0.441~0.534 mg·g^-1,汉黄芩苷0.925~1.138 mg·g^-1,黄芩素0.129~0.151 mg·g^-1,汉黄芩素0.084~0.106 mg·g^-1,大黄酸0.051~0.063 mg·g^-1,甘草酸0.964~1.242 mg·g^-1。结论: 该方法特异、灵敏、高效、可靠,可用于小儿豉翘清热颗粒的质量控制。
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  基于UPLC-LTQ-Orbitrap-MS和网络药理学探讨六味地黄丸治疗AD潜在作用机制^*

  王迪, 张宁, 陈雪, 薛傲, 丁立新, 雷霞

  药物分析杂志. 2022, 42(4): 580-589. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2022.04.04

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  目的: 鉴定六味地黄丸入血入脑化学成分,采用网络药理学方法探讨六味地黄丸治疗阿尔茨海默症(AD)潜在作用机制。方法: 通过超高效液相色谱-线性离子阱/静电场轨道阱组合式高分辨质谱联用(UPLC-LTQ-Orbitrap-MS)技术鉴定入血入脑成分,通过TCMSP、Swiss Target Prediction、OMIM、GeneCards、TTD、DisGeNET、DrugBank数据库预测成分和疾病作用靶点,通过String数据库、Cytoscape软件筛选核心靶点并构建“成分-靶点-疾病-通路”相互作用网络;采用Metascape数据库对核心靶点进行京都基因与基因组百科全书分析(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)、基因本体分析(gene ontology,GO)。结果: 测得六味地黄丸入血入脑成分21个,涉及AD相关靶点蛋白169个。KEGG共富集175条代谢通路,主要涉及神经活性配体-受体相互作用信号通路、糖尿病并发症中AGE-RAGE信号通路、阿尔茨海默症信号通路等。GO功能富集分析主要涉及突触、细胞对氮化合物反应,G蛋白偶联受体活性等过程。结论: 六味地黄丸治疗AD具有多靶点、多通路特点,其可能通过改善体内神经活性配体-受体异常、胰岛素受损等过程进行干预,为进一步实验验证其作用机制提供参考依据。
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  基于UPLC-PDA色谱法的同仁大活络丸质量控制方法研究^*

  彭平, 杜菁, 王志斌, 张蓓, 秦晨, 易剑平

  药物分析杂志. 2022, 42(4): 590-597. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2022.04.05

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  目的: 建立同仁大活络丸指纹图谱和多指标成分含量测定方法,并应用于10批次同仁大活络丸成品质量检测分析。方法: 采用UPLC-DAD多波长分析方法,使用Waters CORTECS T3色谱柱(100 mm×2.1 mm,1.6 μm),以乙腈-0.3%磷酸水为流动相,梯度洗脱,流速0.4 mL·min^-1,柱温38 ℃,检测波长为195 nm(天麻素、麻黄碱、葛根素、苯甲酸、二苯乙烯苷、黄芩苷、丁香酚)和250 nm(小檗碱、甘草酸)。结果: 所建立的指纹图谱和指标性成分含量测定分析方法稳定可行。10批次同仁大活络丸成品指纹图谱相似度均大于0.9,其中9个指标性成分含量测定回收率范围92.7%~104.4%;含量范围:天麻素0.083~0.111 mg·g^-1,麻黄碱0.080~0.163 mg·g^-1,葛根素0.271~0.366 mg·g^-1,苯甲酸1.414~2.070 mg·g^-1,二苯乙烯苷0.302~0.608 mg·g^-1,黄芩苷0.782~1.390 mg·g^-1,小檗碱0.630~0.888 mg·g^-1,丁香酚0.619~0.846 mg·g^-1,甘草酸0.354~0.762 mg·g^-1。结论: 所建立的同仁大活络丸指纹图谱和多指标成分含量测定方法准确、稳定,可用于同仁大活络丸的质量控制。
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  银翘藿朴退热合剂中13个活性成分的定量分析^*

  袁强华, 谢凡, 谈静, 林智, 盛蓉, 呼梅, 郑琰

  药物分析杂志. 2022, 42(4): 598-606. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2022.04.06

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  目的: 采用HPLC-DAD波长切换法建立同时检测银翘藿朴退热合剂中新绿原酸、咖啡酸、绿原酸、苦杏仁苷、连翘酯苷B、连翘酯苷A、异绿原酸B、异绿原酸A、异绿原酸C、连翘苷、牛蒡苷、厚朴酚及和厚朴酚共13个成分的定量分析方法。方法: 采用Agilent ZORBAX SB-C₁₈色谱柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),以甲醇-乙腈-纯化水-磷酸四元溶剂组成的流动相进行梯度洗脱,流速1.0 mL·min^-1,柱温40 ℃,检测波长为327 nm(0~42 min,检测新绿原酸)、207 nm(42~60 min,检测咖啡酸、绿原酸和苦杏仁苷)、327 nm(60~113.5 min,检测翘酯苷B、连翘酯苷A、异绿原酸B、异绿原酸A和异绿原酸C)、228 nm(113.5~144 min,检测连翘苷与牛蒡苷)、210 nm(144~160 min,检测厚朴酚与和厚朴酚)。结果: 新绿原酸、咖啡酸、绿原酸、苦杏仁苷、连翘酯苷B、连翘酯苷A、异绿原酸B、异绿原酸A、异绿原酸C、连翘苷、牛蒡苷、厚朴酚及和厚朴酚13个成分分离度良好;13个成分的进样量分别在0.013 7~0.274 μg·mL^-1(r=0.999 9),0.009 24~0.185 μg·mL^-1(r=0.999 9),0.122~2.444 μg·mL^-1(r=1.000),0.019 8~0.396 0 μg·mL^-1(r=0.999 9),0.012 8~0.257 μg·mL^-1(r=1.000),0.023 1~0.461 μg·mL^-1(r=0.999 9),0.031 4~0.628 μg·mL^-1(r=0.999 9),0.300~5.992 μg·mL^-1(r=0.999 9),0.022 0~0.441 μg·mL^-1(r=0.999 9),0.009 66~0.193 2 μg·mL^-1(r=0.999 9),0.043 8~0.876 μg·mL^-1(r=0.999 9),1.452×10^-3~0.029 0 μg·mL^-1(r=0.999 8),0.660×10^-3~0.013 2 μg·mL^-1(r=0.999 8)范围内与峰面积呈良好的线性关系;加样回收率(n=6)分别为100.1(RSD=0.78%)、98.9%(RSD=1.1%)、99.8%(RSD=0.72%)、99.7%(RSD=0.61%)、99.9%(RSD=0.38%)、99.6%(RSD=0.17%)、100.3%(RSD=0.87%)、99.6%(RSD=0.21%)、99.9%(RSD=0.64%)、99.6%(RSD=0.91%)、100.0%(RSD=0.55%)、99.3%(RSD=0.21%)、98.9%(RSD=0.67%)。3批中试样品中上述13个成分的含量范围依次为0.378~0.399、0.080 8~0.085 1、2.193~2.302、0.815~0.878、0.235~0.257、1.877~1.978、0.315~0.334、0.479~0.493、0.653~0.667、0.223~0.234、1.198~1.258、0.068 1~0.072 1、0.092 0~0.094 0 mg·mL^-1。结论: 利用HPLC-DAD波长切换法建立的定量分析方法经验证符合要求,可同时对银翘藿朴退热合剂中13个药效成分进行定量检测,为本制剂的质量控制与评价提供了科学依据。
活性分析
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  甘草HPLC指纹图谱及抗氧化活性的谱效关系^*

  杨耘, 卢雪蕊, 宋平顺, 倪琳, 刘志浩, 王亚飞, 杨平荣

  药物分析杂志. 2022, 42(4): 607-617. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2022.04.07

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  目的: 建立甘草药材的HPLC指纹图谱,并研究其与抗氧化活性之间的谱效关系。方法: 采用HPLC法建立甘草的指纹图谱;在与对照图谱相似度评价均大于0.915的基础上,结合聚类分析(hierarchical cluster analysis,HCA)和主成分分析(principal component analysis,PCA),对其中的25个共有峰进行评价;1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)法,铁离子还原能力(FRAP)法及水杨酸法评价甘草抗氧化活性;灰色关联度分析(grey relational analysis,GRA)和偏最小二乘回归分析(partial least squares regression analysis)研究谱效关系。结果: 建立了甘草的HPLC指纹图谱,确定了其中26个色谱峰为共有峰,相似度均在0.915以上,通过对照品比对法指认了其中9个色谱峰。HCA结果表明,全部样品被聚为4类,与PCA结果基本一致,25批甘草均有不同程度抗氧化活性。谱效关系表明2、7、10、13、18、21、23号峰是与抗氧化活性关联较大的正相关峰。结论: 甘草抗氧化活性是多组分联合效应的结果,2、7、10、13、18、21、23号峰为7个与抗氧化活性密切相关的成分,为药材质量控制提供更全面的参考。
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  经典名方羌活胜湿汤指纹图谱及药效关联物质预测分析^*

  乔萍, 王佳丽, 谢辉, 池玉梅, 杨一帆, 王洪兰, 狄留庆, 赵晓莉

  药物分析杂志. 2022, 42(4): 618-629. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2022.04.08

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  目的: 基于指纹图谱及网络药理学对经典名方羌活胜湿汤(Qianghuo Shengshi Decotation,QSD)进行质量控制及本方治疗风湿痹症功效关联物质预测分析,为其质量控制及临床应用提供依据。方法: 采用Waters Xbridge色谱柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),流动相为乙腈-0.2%甲酸水溶液,梯度洗脱,流速1.0 mL·min^-1,进样量为20 μL,柱温35 ℃,检测波长254 nm(0~19 min,35~70 min),320 nm(19~35 min,70~80 min),建立指纹图谱并确定共有峰,通过与对照品相对保留时间及紫外光谱的比对进行色谱峰对应化合物的指认,经单煎液及阴性煎液对各共有峰进行归属。通过网络药理学分析,建立“QSD—活性成分—靶点—疾病网络图”,并进行通路预测分析。结果: 建立QSD物质基准对应实物的HPLC指纹图谱分析方法,对15批物质基准对应实物进行测定,可标定出16个共有峰,覆盖了全方7味饮片;指认出9个成分,分别是升麻素苷、阿魏酸、甘草苷、5-O-甲基维斯阿米醇苷、甘草酸、羌活醇、藁本内酯、蛇床子素、二氢欧山芹醇当归酸酯;各批次物质基准对应实物相似度均＞0.9。通过网络药理学对9个成分与类风湿性关节炎的作用机制进行预测分析,排名较前的成分依次为甘草酸、蛇床子素、二氢欧山芹醇当归酸酯、阿魏酸、藁本内酯;蛋白-蛋白关系互作结果显著富集在信号转导和转录激活因子3、白细胞介素6、肿瘤坏死因子等炎症相关的靶点因子上;富集的通路中类风湿性关节炎排名最高,此外,还富集到了IL-17信号通路、Th17细胞分化等诸多炎症相关的通路。结论: 建立的QSD指纹图谱分析方法可行且稳定,色谱峰归属明确,采用网络药理学的手段分析QSD中9个成分与类风湿性关节炎的相关性,为其作为药效关联物质提供支撑。
代谢分析
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  基于LC-MS/MS测定大鼠血清中大麻二酚及其药动学研究^*

  安娜, 聂颖兰, 范斌

  药物分析杂志. 2022, 42(4): 630-636. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2022.04.09

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  目的: 建立SD大鼠血清中大麻二酚(CBD)的LC-MS测定方法,研究CBD在正常大鼠体内药动学特征。方法: SD大鼠灌胃给予CBD溶液(20、50、100 mg·kg^-1)及CBD油(50 mg·kg^-1),在给药前及给药后0.083、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、10、12、24、48 h眼眶采血,采用LC-MS技术,以Waters Atlantis T3色谱柱,以0.1%甲酸-水为流动相A,0.1%甲酸-乙腈为流动相B,梯度洗脱,多反应监测(MRM),正离子模式检测,测定大鼠体内CBD的浓度,采用Winnonlin软件计算药动学相关参数。结果: CBD在血清中线性关系良好;提取回收率在103.3%~115.7%;低、中、高3个浓度CBD日内RSD分别为3.3%、1.5%、0.29%,日间RSD分别为3.8%、2.7%、5.8%;提取回收率为(104.9±2.4)%、(115.7±0.4)%、(103.3±3.6)%;样品于-80 ℃放置稳定。CBD溶液T_max为2 h,CBD油T_max为9 h,不同剂量CBD给药血药浓度差异较大,C_max、AUC随剂量而升高,MRT在7~13 h。结论: 相较于已有文献该分析方法耗时短,进样量少,专属性、灵敏度均能满足大鼠血清药动学测定。CBD溶液在血中分布迅速,T_max仅为2 h,CBD溶液与CBD油在给药后30 min内快速通过血脑屏障入脑。不同剂量CBD给药血药浓度差异较大,C_max、AUC随剂量而升高。
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  UPLC-MS/MS法检测大鼠血浆中新利司他杂质A的含量及其在药代动力学中的应用

  王现珍, 姚景春, 许晓丽, 张贵民

  药物分析杂志. 2022, 42(4): 637-642. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2022.04.10

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  目的: 建立超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)检测大鼠血浆内新利司他杂质A(2-[[(十六烷氧基)羰基]氨基]-5-甲基苯甲酸)含量的方法以及该方法在药代动力学中的应用。方法: 大鼠含药血浆以奥利司他为内标,用乙腈沉淀蛋白,10 000 r·min^-1离心10 min,吸取上清液150 μL,加入四氢呋喃10 μL,混匀后进样分析。采用Hypersil GOLD(50 mm×2.1 mm,1.9 μm)色谱柱,以0.1%甲酸乙腈-0.1%甲酸水(82∶18)为流动相,流速为0.5 mL·min^-1,柱温为30 ℃;质量检测器使用ESI离子源,正离子模式检测,待测物杂质A及内标奥利司他用于定量的母→子离子对分别为m/z 420.3→160.3、m/z 496.4→319.3。结果: 新利司他杂质A质量浓度在0.020 0~10.0 mg·L^-1范围内呈良好的线性关系。稳定性、准确度的RE均在0.1%~6.3%范围内,精密度、回收率、基质效应的RSD均在3.8%以下。在大鼠灌胃低(20 mg·kg^-1)、中(80 mg·kg^-1)、高(320 mg·kg^-1)3个剂量新利司他杂质A混悬液的药代动力学实验中,血浆中新利司他杂质A的最高血药浓度(C_max)仅为12.1 mg·L^-1,3个剂量组的AUC分别为22.2、64.9、85.0 mg·L^-1·h;血浆暴露量虽随剂量增加而增加,但是增加倍数小于剂量增加倍数。3个剂量组的达峰时间(T_max)在2.6～3.0 h,消除半衰期(t_1/2z)在3.08～3.85 h,吸收、消除过程类似。结论: 本文建立了超高效液相色谱-串联质谱法测定大鼠血浆内新利司他杂质A含量的方法。大鼠灌胃新利司他杂质A混悬液,在20～320 mg·kg^-1剂量范围内吸收入血的量比较少,血浆暴露量小于剂量相关线性增加,口服带来的安全性问题有限。
安全监测
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  柱前衍生化RP-HPLC法同时测定多肽类药物中7个生物胺的含量^*

  陈小英, 王嫦鹤, 刘雪峰, 刘海静

  药物分析杂志. 2022, 42(4): 643-652. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2022.04.11

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  目的: 建立柱前衍生化RP-HPLC法测定注射用胸腺肽、骨肽注射液、鲑降钙素注射液、注射用谷胱甘肽、转移因子口服液和转移因子胶囊中色胺、2-苯乙胺、腐胺、尸胺、组胺、酪胺、亚精胺7个生物胺含量。方法: 样品经0.1mol·L^-1盐酸溶液溶解,以丹磺酰氯为衍生化试剂,用反相高效液相色谱法测定。采用C₁₈色谱柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),以含0.1%醋酸的0.01 mol·L^-1醋酸铵溶液(A)-乙腈(B)为流动相,梯度洗脱(0~21 min,70%A→50%A;21~25 min,50%A→30%A;25~60 min,30%A;60~70 min,30%A→70%A),流速1.0 mL·min^-1,检测波长254 nm,柱温35 ℃。结果: 色胺、2-苯乙胺、尸胺、酪胺和亚精胺的线性范围均为0.1~50 mg·L^-1(r>0.999),腐胺的线性范围为0.06~31.91 mg·L^-1(r>0.999),组胺的线性范围为0.10~26.12 mg·L^-1(r>0.999);平均回收率在73.6%~104.0%。注射用胸腺肽检出的生物胺种类和含量最高,转移因子制剂其次,骨肽注射液中只检出组胺,鲑降钙素注射液和注射用谷胱甘肽均未检出生物胺。注射用胸腺肽检出腐胺、尸胺、组胺、酪胺和亚精胺。其中,注射用胸腺肽A企业样品中组胺和腐胺含量较高,分别约为0.113%、0.159%;B企业样品中尸胺、酪胺和亚精胺含量较高,分别约为0.373%、0.363%和0.090%;转移因子口服液和转移因子胶囊检出有腐胺、尸胺、酪胺和亚精胺。结论: 该方法准确可靠,灵敏度高,重复性好,易于操作,可用于多肽类药物中生物胺的检测。
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  正相高效液相色谱法测定IMH中氯代烷烃类遗传毒性杂质氯代物^*

  王越, 吴松, 邵会会, 张文轩, 张坤, 杨庆云

  药物分析杂志. 2022, 42(4): 653-659. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2022.04.12

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  目的: 建立抗脂肪肝治疗药4,4’-二甲氧基-5,6,5’,6’-双(亚甲二氧基)-2’-吗啉亚甲基联苯-2-甲酸甲酯甲磺酸盐(简称IMH)中氯代烷烃类遗传毒性杂质4,4’-二甲氧基-5,6,5’,6’-双(亚甲二氧基)-2’-氯甲基-2-甲酸甲酯(简称氯代物)的分析方法。方法: 采用正相高效液相色谱(NP-HPLC)法,选用Phenomenex Luna^® Silica色谱柱(250 mm×4.6 mm, 5 μm),以正己烷-异丙醇(95∶5)为流动相,流速0.8 mL·min^-1,检测波长226 nm,柱温35 ℃,进样量50 μL;采用外标法对氯代物进行定量。结果: 在水相中易分解的氯代物在该正相色谱方法条件下能够达到有效分离,专属性良好;氯代物质量浓度在0.03~3.0 μg·mL^-1的范围内呈现良好的线性关系,检测限和定量限分别为0.15 ng和0.31 ng;平均回收率处于99%~103%,精密度及溶液稳定性良好。3批实测样品中均未检出氯代物,表明后续工艺能有效清除本品中的氯代物。结论: 该色谱方法快速、准确、灵敏,能够对IMH中的氯代物进行准确的定性定量分析,有效控制药物安全。同时,可为含有卤代烷烃类遗传毒性杂质的其他药物的质量控制提供参考方法。
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  HPLC法检测硫酸吗啡片的有关物质^*

  王雯慧, 张敏娟, 陈学艳, 魏文芝

  药物分析杂志. 2022, 42(4): 660-667. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2022.04.13

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  目的: 建立硫酸吗啡片中有关物质的HPLC检测方法。方法: 采用Symmetry C₁₈色谱柱(150 mm×4.6 mm,5 μm),以庚烷磺酸钠溶液(取庚烷磺酸钠1.01g,加水1 000 mL溶解,用磷酸调节pH至2.6)为流动相A,甲醇为流动相B,梯度洗脱,流速1.5 mL·min^-1,柱温35 ℃,检测波长230 nm,进样量20 μL。结果: 硫酸吗啡与各杂质以及各杂质间均能达到很好分离。硫酸吗啡质量浓度在2.026~2 532 μg·mL^-1范围内线性关系良好(r=0.999 9);杂质A、B、C、D、E、F质量浓度分别在0.195~5.847、0.305~17.080、0.154~6.172、0.198~5.929、0.473~6.626、0.420~6.294 μg·mL^-1范围内线性关系良好,相关系数分别为0.999 8、0.999 9、0.999 8、0.999 8、0.999 8、0.999 9。硫酸吗啡检测限为0.068 μg·mL^-1,杂质A、B、C、D、E、F检测限分别为0.059、0.092、0.047、0.060、0.143、0.127 μg·mL^-1;硫酸吗啡定量限为0.224 μg·mL^-1,杂质A、B、C、D、E、F定量限分别为0.195、0.305、0.154、0.198、0.473、0.420 μg·mL^-1。3批样品共检出6个主要杂质,其中包括杂质A、B、D、E、F和1个未知杂质,均未检出杂质C,其他杂质均符合相应限度规定。结论: 本法可准确检测硫酸吗啡片中杂质A、B、C、D、E、F。
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  巴戟天饮片及其混伪品的鉴别研究

  乔菲, 刘杰, 房文亮, 过立农, 戴胜云, 连超杰, 马双成, 郑健

  药物分析杂志. 2022, 42(4): 668-675. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2022.04.14

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  目的: 基于DNA条形码技术、传统经验鉴别和理化鉴别技术区分巴戟天饮片及其混伪品。方法: 通过聚合酶链式反应(PCR),对巴戟天的内部转录间隔区2(ITS2)序列进行扩增;通过与GenBank数据库进行BLAST比对,以及利用构建NJ树的方法推断巴戟天饮片及其混伪品的基原;比较巴戟天饮片及其混伪品的种内、种间差异;比较巴戟天饮片及其混伪品的性状和薄层色谱行为差异。结果: 巴戟天饮片及其混伪品经NJ树聚类分析和与GenBank进行BLAST比对,结果显示巴戟天饮片与其混伪品分支明显,11批巴戟天混伪品被鉴定到7个种,分别为印度羊角藤(羊角藤)、蔓虎刺、硃砂根、木通、黑老虎、合蕊五味子(铁箍散)、南五味子;种内、种间变异分析结果显示,5批巴戟天饮片的种内遗传距离为0.000,巴戟天饮片与其他7个混伪品的最小种间遗传距离为0.037;巴戟天饮片及其混伪品的性状和薄层色谱行为存在差异。结论: 基于DNA条形码技术可有效区分巴戟天饮片及其混伪品,为巴戟天饮片正伪品的鉴别以及标准提升工作提供了一定的依据。
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  瑞格列奈片有关物质检查的研究

  陈冬华, 李智颖, 黄丹, 严全鸿

  药物分析杂志. 2022, 42(4): 676-683. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2022.04.15

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  目的: 建立HPLC法测定瑞格列奈片剂中的有关物质,并对5家企业瑞格列奈片的有关物质进行分析。方法: 采用CAPCELL PAK MGⅡC₁₈色谱柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),流动相A为磷酸盐缓冲液(0.2%磷酸二氢钾溶液,用磷酸调pH至2.5),流动相B为乙腈,梯度洗脱,流速1 mL·min^-1,检测波长240 nm,柱温35 ℃。结果: 瑞格列奈主峰与5个已知杂质峰及其他降解杂质峰分离度良好;瑞格列奈与5个已知杂质分别在各自浓度范围内与峰面积呈良好线性关系(r＞0.999 8,n=6);瑞格列奈和杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、C定量限分别为0.03、0.02、0.02、0.10、0.05、0.04 μg·mL^-1,检测限分别为0.009、0.006、0.006、0.031、0.015、0.012 μg·mL^-1;瑞格列奈杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、C的低、中、高3种浓度的平均回收率分别为100.5%、103.7%、103.5%、104.2%、103.6%。5家企业25批样品的最大单个未知杂质含量为0.03%~0.13%,总杂质含量为0.09%~0.31%。结论: 本法可用于瑞格列奈片有关物质的质量控制。
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  青霉胺片的有关物质分析

  王立萍, 刘英, 宋汉敏, 李倚天, 王晨

  药物分析杂志. 2022, 42(4): 684-692. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2022.04.16

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  目的: 建立青霉胺片的有关物质检测方法,并分析国产青霉胺片的有关物质质量及存在的问题。方法: 建立HPLC-ELSD法检测31批次青霉胺片和6批次青霉胺原料的有关物质,色谱柱为GRACE Apollo C₁₈(250 mm×4.6 mm,5 μm),流速0.6 mL·min^-1,柱温25 ℃,进样量20 μL。采用二维色谱柱切换HPLC-MSⁿ法推测6个杂质的化学结构并分析其来源,并采用ADMET Predictor软件对这6个杂质进行毒性预测。结果: 青霉胺片的有关物质个数和含量均远高于原料。推测的6个杂质中,青霉胺二硫化物为已知杂质,其余5个为未知杂质,所有杂质均为降解杂质。ADMET Predictor软件毒性预测结果显示4个杂质的毒性均较青霉胺大,2个杂质的毒性与青霉胺相当。结论: 建立的HPLC-ELSD法可有效检测青霉胺片的有关物质。制剂中的杂质主要来源于制剂的生产过程。青霉胺片有关物质的风险比较大,根据各杂质的毒性预测结果,建议制剂生产企业应高度重视制剂生产的各个环节。
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  米氮平起始物料米氮醇的有关物质研究

  张驰, 韩遵圣, 刘博, 张文轩, 吴松

  药物分析杂志. 2022, 42(4): 693-703. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2022.04.17

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  目的: 建立RP-HPLC法同时测定米氮平的起始物料米氮醇的9个有关物质(杂质1~9)。方法: 采用Apollo C₁₈色谱柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),以0.02 mol·L^-1磷酸二氢钾溶液-0.1%磷酸(30∶70)为流动相A,甲醇为流动相B,梯度洗脱(0~20 min,90%A→68%A;20~50 min,68%A;50~50.01 min,68%A→90%A;50.01~60 min,90%A),流速为1.0 mL·min^-1,柱温为40 ℃,检测波长为210 nm(杂质1、5)和260 nm(杂质2、3、4、6、7、8、9),进样量为30 μL。结果: 米氮醇及9个有关物质实现完全分离,并与其他化合物达到良好的分离;杂质1~9的线性范围分别为0.49~9.81 μg·mL^-1(r=0.999 6)、0.46~9.24 μg·mL^-1(r=0.999 2)、0.47~9.44 μg·mL^-1(r=0.999 7)、0.51~10.11 μg·mL^-1(r=0.999 5)、0.46~9.19 μg·mL^-1(r=0.999 8)、0.50~10.07 μg·mL^-1(r=0.999 7)、0.50~9.91 μg·mL^-1(r=0.999 8)、0.50~10.05 μg·mL^-1(r=0.999 8)、0.50~10.08 μg·mL^-1(r=0.999 7);9个有关物质的平均加样回收率(n=9)分别为99.1%、100.4%、98.8%、98.3%、98.8%、100.0%、100.4%、100.9%、99.2%。检测不同时期生产的9批米氮醇原料,杂质8的含量分别为0.19%、0.18%、0.19%、0.27%、0.23%、0.13%、0.14%、0.12%、0.11%,其他杂质均未检出。结论: 本法专属性好,灵敏度高,准确度高,耐用性好,可用于米氮醇有关物质的质量控制。
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  氦质谱(真空模式)考察管制玻璃注射剂瓶包装密封完整性

  陆维怡, 姚雪凌, 孙甜甜

  药物分析杂志. 2022, 42(4): 704-708. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2022.04.18

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  目的: 研究示踪气体法在管制玻璃注射剂瓶包装系统密封完整性考察上的运用。方法: 以氦气作为示踪气体,采用真空模式,用10^-6、10^-7、10^-9 Pa·m³·s^-1标准漏孔测试系统适应性后,激光钻孔制备阳性样品,对阳性对照样品、阴性对照样品及测试样品分别进行充氦处理和氦气泄漏率检测,考察管制玻璃注射剂瓶包装系统的密封完整性。结果: 建立了氦质谱(真空模式)对管制注射剂瓶与胶塞的包装系统密封性的考察方法,并经过验证,对3批管制玻璃注射剂瓶包装密封完整性检测结果均小于6.0×10^-7 Pa·m³·s^-1。结论: 采用氦质谱(真空模式)灵敏度较高,满足注射剂药品质量控制要求,能够作为管制玻璃注射剂瓶包装系统的密封完整性的有效考察手段,操作简单,结果真实可靠。
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  高效液相色谱-串联质谱法检测替格瑞洛原料药中的盐酸羟胺

  樊华军

  药物分析杂志. 2022, 42(4): 709-713. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2022.04.19

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  目的: 建立替格瑞洛原料药中的基因毒性杂质盐酸羟胺的高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)检测方法。方法: 采用反相色谱,以水-乙腈(0.1%甲酸)为流动相,梯度洗脱,流速0.3 mL·min^-1,以ESI正离子多反应监测(MRM)模式进行检测。结果: 盐酸羟胺的检测限和定量限可分别达到0.2和0.4 ng·mL^-1,在线性范围内有良好的线性关系(r=0.998 7),准确度实验低、中、高浓度回收率均在95.1%~109.2%,RSD为2.2%~6.4%,重复性实验6份加标样品溶液回收率的RSD为5.7%。在3批次替格瑞洛原料药中均未检出盐酸羟胺。结论: 该方法可用于检测替格瑞洛中的盐酸羟胺。
标准研讨
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  绞股蓝皂苷A的结构确证和相关质量标准的修订建议

  胡晓茹, 张洁, 肖萌, 刘晶晶, 马百平, 戴忠, 马双成

  药物分析杂志. 2022, 42(4): 714-719. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2022.04.20

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  为了对绞股蓝皂苷A结构进行确证,对绞股蓝总甙、绞股蓝总甙片等质量标准、档案及相关文献进行了查阅和研究,结果发现绞股蓝总甙片和绞股蓝总甙(苷)胶囊质量标准中使用的绞股蓝皂苷A对照品的结构存在差异。经过调研,发现使用绞股蓝皂苷A名称的化合物存在4种可能的结构(长梗绞股蓝皂苷A、绞股蓝皂苷ⅩⅥ、绞股蓝皂苷XLⅢ和(23S)-19-羰基-21,23-环氧-3β,20,21-三羟基达玛-24-烯-3-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)][β-D-吡喃木糖基(1→3)]-α-L-吡喃阿拉伯糖苷)。结合绞股蓝及其制剂的研究现状,认为绞股蓝皂苷A的结构应为(23S)-19-羰基-21,23-环氧-3β,20,21-三羟基达玛-24-烯-3-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)][β-D-吡喃木糖基(1→3)]-α-L-吡喃阿拉伯糖苷,CAS号为157752-01-7。目前,绞股蓝总甙、绞股蓝总甙片、绞股蓝总甙(苷)胶囊等5个药品标准所涉及的绞股蓝皂苷A对照品实际都不是绞股蓝皂苷A化合物本身,建议对相关的质量标准进行修订。
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  HPLC-ELSD法同时测定芪蛭通络胶囊中2个皂苷类成分的含量

  李婷, 程显隆, 王郡瑶, 李明华, 李涛, 游蓉丽, 魏锋, 李向日, 马双成

  药物分析杂志. 2022, 42(4): 720-726. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2022.04.21

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  目的: 建立HPLC-ELSD同时测定芪蛭通络胶囊中人参皂苷Rb₁和黄芪甲苷2个成分含量的方法,提高、完善芪蛭通络胶囊的质量标准。方法: 采用Waters SunFire-C₁₈色谱柱(150 mm×4.6 mm,5 μm),以乙腈-水为流动相,梯度洗脱,流速1 mL·min^-1,柱温25 ℃,All Chrom ELSD 6000蒸发光散射检测器(漂移管温度105 ℃,氮气流量3 L·min^-1)。结果: 人参皂苷Rb₁和黄芪甲苷的线性范围分别为0.48~15.96、0.51~17.05 μg,相关系数分别为0.999 3和0.999 9;加样回收率(n=6)分别为100.3%、104.2%,平均含量分别为1.23、1.08 mg·g^-1。结论: 本方法简便、灵敏、准确,可用于芪蛭通络胶囊中人参皂苷Rb₁和黄芪甲苷2个成分的含量测定。
快速分析
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  冬虫夏草与蛹虫草的表面增强拉曼光谱结合化学计量学鉴定研究^*

  孙佳慧, 冯源, 王珊, 盛瑜, 安丽萍, 杜培革, 孙晶波

  药物分析杂志. 2022, 42(4): 727-733. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2022.04.22

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  目的: 利用表面增强拉曼光谱和化学计量学方法(surface enhanced laser Raman spectroscopy, SERS)对冬虫夏草(Cordyceps sinensis)和不同来源蛹虫草(Cordyceps militaris,柞蚕、大米培养蛹虫草和野生蛹虫草)进行定性研究,以建立一种可快速鉴定冬虫夏草和蛹虫草的方法。方法: 设置激光拉曼光谱仪的光谱测量范围0~3 200 cm^-1,激光波长633 nm,总功率20 mW,物镜50倍,激发光源的强度为0.5%,扫描时间1 min,采集样品经表面增强技术处理前后的激光拉曼光谱,应用Origin 8.0软件对光谱进行降噪和归一化处理;进一步通过方差分析结合聚类分析和主成分分析,建立冬虫夏草与蛹虫草的品种判定方法。结果: 4种样品的SERS有7个共有峰:150、228、812、934、1 041、1 395、2 929 cm^-1,其中冬虫夏草的150、228、812、934 cm^-1 4个吸收峰强度显著弱于蛹虫草,而1 041、2 929 cm^-1 2个吸收峰强度显著强于蛹虫草;3种蛹虫草在1 625~2 929cm^-1范围内均有较强的吸收峰,而冬虫夏草则没有。主成分分析和聚类分析结果表明,3种蛹虫草归为一类,冬虫夏草为一类。结论: 本方法操作简便、快速准确、检测过程无损,所得图谱特征及区别明显,可用于冬虫夏草和蛹虫草的定性鉴定。