2023年, 第43卷, 第1期　
刊出日期：2023-01-31

  

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生化药品质量分析专栏
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  离子交换层析结合分子排阻色谱法测定注射用尿激酶中分子组分比^*

  严翠霞, 尹红锐, 史芳亮, 陈钢, 郑璐侠, 邵泓

  药物分析杂志. 2023, 43(1): 4-11. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2023.01.01

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  目的: 建立测定注射用尿激酶分子组分比的离子交换层析样品前处理方法结合分子排阻色谱法的分析方法,以解决长期以来制剂标准中无法控制分子组分比的难题,并对国内6家企业的产品质量进行了考察。方法: 根据尿激酶与人血白蛋白等电点的差异,通过离子交换层析去除样品中人血白蛋白辅料的干扰,采用分子排阻色谱法测定。采用TSKgel G2000SWXL色谱柱(300 mm×7.8 mm,5 μm),流动相为0.1 mol·L^-1磷酸二氢钠缓冲液(pH 3.0),流速为0.5 mL·min^-1,柱温为35 ℃,检测波长为280 nm,进样量为50 μL。结果: 尿激酶质量浓度在0.05~5.1 mg·mL^-1范围内,高分子量尿激酶与低分子量尿激酶线性关系均良好(r≥0.998 0);检测限分别为1.5 μg·mL^-1与5.1 μg·mL^-1,定量限分别为5.1 μg·mL^-1与16.9 μg·mL^-1;精密度、重复性、24 h稳定性试验的RSD均＜4.0%;方法的回收率为92.5%~97.0%;18批样品中高分子量尿激酶与低分子量尿激酶的相对含量范围分别为82.8%~96.5%与3.5%~17.2%。结论: 建立的离子交换层析结合分子排阻色谱法可用于注射用尿激酶中分子组分比的测定,弥补了注射用尿激酶现行国家标准中分子组分比测定的空白。
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  基于液质联用技术的溶菌酶一级结构分析研究^*

  尹红锐, 张颖, 方欣欣, 陈钢, 邵泓, 郑璐侠

  药物分析杂志. 2023, 43(1): 12-19. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2023.01.02

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  目的: 使用超高效液相色谱-四极杆串联飞行时间质谱法(UPLC-Q TOF MS法)对国内外3家企业溶菌酶的一级结构进行分析研究。方法: 采用BEH300 C₄(50 mm×2.1 mm, 1.7 μm)色谱柱和BEH300 C₁₈(150 mm×2.1 mm, 1.7 μm)色谱柱,以0.1%甲酸/水溶液为流动相A,0.1%甲酸/乙腈溶液为流动相B,梯度洗脱,流速0.2 mL·min^-1;采用Q TOF MS的电喷雾正离子模式,相对分子质量测定时采用MS模式进行扫描,氨基酸序列和二硫键连接方式测定时采用MS^E模式进行扫描。结果: 3种来源溶菌酶相对分子质量与理论值一致;肽图结果显示各样品的氨基酸序列均与理论一致;二硫键连接方式均为Cys6-Cys127、Cys30-Cys115、Cys64-Cys80、Cys76-Cys94。结论: UPLC-Q TOF MS法可用于溶菌酶一级结构的分析。
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  液质联用技术用于醋酸阿托西班注射液中杂质结构鉴定^*

  尹红锐, 张颖, 于继伟, 郑璐侠, 邵泓

  药物分析杂志. 2023, 43(1): 20-28. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2023.01.03

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  目的: 采用高效液相色谱(HPLC)、超高效液相色谱-四极杆串联静电场轨道阱高分辨质谱(UPLC-Q Orbitrap MS)技术对醋酸阿托西班注射液中杂质结构进行鉴定。方法: HPLC法采用Inertsil ODS-2 C₁₈色谱柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),流动相A为乙腈-甲醇-三氟乙酸溶液(pH 3.2)(15∶10∶75),流动相B为乙腈-甲醇(60∶40),梯度洗脱,流速1.2 mL·min^-1,检测波长220 nm。UPLC-Q Orbitrap MS法采用BEH300 C₁₈色谱柱(150 mm×2.1 mm,1.7 μm),流动相为0.1%甲酸水溶液(A)-0.1%甲酸乙腈溶液(B),梯度洗脱,流速0.2 mL·min^-1;采用电喷雾离子源,选择正离子模式进行Full MS/dd-MS²扫描。结果: 对5家企业各1批醋酸阿托西班注射液进行了有关物质测定,以面积归一化计算,含量>0.1%的杂质峰个数分别为9、10、13、9和6,总杂含量分别为0.35%、0.63%、0.63%、0.32%和0.18%;对其中杂质个数较多的2家企业样品中的杂质峰进行了馏分收集和结构鉴定,其中1个企业样品中收集了9个杂质馏分,共鉴定到12个杂质,另外1个企业样品中收集了13个杂质馏分,共鉴定到15个杂质。鉴定到的杂质种类主要包括缺失肽、插入肽、错接肽、修饰肽等。结论: 采用液质联用技术可以使醋酸阿托西班注射液中的杂质结构得到有效鉴定,杂质结构的明确有助于各生产企业分析其产品中各种杂质产生的来源。
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  MFI在注射用尿激酶不溶性微粒检测中的应用

  徐明明, 严翠霞, 周勤, 陈钢, 郑璐侠, 邵泓

  药物分析杂志. 2023, 43(1): 29-36. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2023.01.04

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  目的: 研究微流成像颗粒分析技术(micro-flow imaging,MFI)在生化蛋白药物(注射用尿激酶)不溶性微粒检测中的应用,同时考察不同企业注射用尿激酶样品中不溶性微粒的现状和2种不同溶剂复溶后不溶性微粒的差异,探讨不溶性微粒的主要来源。方法: 采用注射用水和注射用灭菌生理盐水分别复溶注射用尿激酶,用MFI检测其中的不溶性微粒,进行方法学验证并与药典收载的光阻法比较。结果: MFI测定5 μm和15 μm微粒标准品的微粒计数的准确度(偏差)分别为11.6%和8.5%,精密度(RSD)分别为1.6%和3.8%,粒径的准确度(偏差)分别为2.5%和0.8%,精密度(RSD)分别为0.59%和0.10%;MFI测定样品不溶性微粒结果中,2~10 μm粒径范围的颗粒以蛋白颗粒为主,10 μm粒径以上的颗粒以非蛋白颗粒为主,其中非蛋白颗粒结果与光阻法检测的不溶性微粒结果相似;不同企业生产的注射用尿激酶中不溶性微粒存在较大差异,企业A样品的不溶性微粒相对较多;2种不同溶剂复溶样品后企业A和C不溶性微粒的结果基本无差异,企业B和D不溶性微粒的结果存在较大差异,样品采用注射用灭菌生理盐水复溶后测得的不溶性微粒相对较低。结论: 本文将MFI应用于生化蛋白药物(注射用尿激酶)不溶性微粒的检测,并且为探讨生化蛋白药物的不溶性微粒来源提供新思路;个别企业不溶性微粒结果接近限度,提示该企业需要加强研发,以提升产品质量可控性;同时企业可以根据样品中2~10 μm范围和10 μm粒径以上不溶性微粒的结果,从内源性和外源性成因分析不溶性微粒的主要来源;2种不同溶剂复溶影响部分企业样品的不溶性微粒结果,注射用灭菌生理盐水复溶的不溶性微粒较低,产生上述结果的原因有待进一步研究。
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  HPLC法结合LC-MS法测定硫酸鱼精蛋白含量及肽段鉴定^*

  胡川梅, 凌今, 尹红锐, 郑璐侠, 陈钢, 邵泓

  药物分析杂志. 2023, 43(1): 37-44. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2023.01.05

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  目的: 建立了一种同时测定硫酸鱼精蛋白中主成分纯度和含量的HPLC方法,并采用LC-MS法对肽段氨基酸序列进行鉴定。方法: HPLC方法采用的色谱柱为ThermoHypersil GOLD色谱柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),流动相A为0.1 mol·L^-1磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH至1.8),流动相B为乙腈-0.1 mol·L^-1磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH至1.8)(6.5∶93.5),梯度洗脱,流速1.0 mL·min^-1,柱温55 ℃,紫外检测波长为214 nm,进样量100 μL。LC-MS法先采用馏分收集方式对各肽段进行提取富集,然后液质联用采用Waters ACQUITY UPLC Peptide BEH C₁₈色谱柱(15 cm×0.21 cm,1.7 μm),流速为0.2 mL·min^-1,流动相A为0.1%甲酸溶液,流动相B为5%乙腈-0.1%甲酸溶液,梯度洗脱;Thermo Q-Exactive Plus,ESI离子源,阳离子检测模式,雾化电压为3 800 V,离子传输管温度为300 ℃,扫描范围m/z 200~2 000。结果: 建立的HPLC法对2家企业提供的鲑科和鲱科来源的硫酸鱼精蛋白进行有效鉴别,鲑科来源硫酸鱼精蛋白含量测定结果为94.4%~96.2%,鲱科来源硫酸鱼精蛋白含量测定结果为88.4%~92.3%;鲑科来源硫酸鱼精蛋白纯度测定结果均为96%,鲱科来源硫酸鱼精蛋白纯度测定结果为66%~69%。在Uniprot蛋白数据库检索并获取鱼精蛋白目标肽段的氨基酸序列,采用ThermoBioPharmaFinder v3.0软件对图谱碎片离子峰和目标序列理论碎片离子进行匹配,得到鲑科来源4条主要肽段和鲱科来源3条主要肽段的氨基酸序列鉴定结果。结论: 本文建立的HPLC方法可用于硫酸鱼精蛋白的鉴别、含量测定和纯度分析,LC-MS法可对鲑科和鲱科来源的硫酸鱼精蛋白肽段序列进行鉴定。
综述专论
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  中药软物质科学:传统中药与现代物质科学交叉的新领域^*

  刘越, 李全, 马双成

  药物分析杂志. 2023, 43(1): 45-50. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2023.01.06

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  中药药效物质基础研究是推动中药现代化发展的基础和关键。与传统中药药效物质基础“化学分离-结构鉴定-生物活性”的研究模式不同,近年来涌现出了“组分互作-聚集体结构-生物活性”研究的新范式。本文是基于中药药效物质微纳组装的最新研究进展,并以中医药理论的“整体观”和“系统观”为指导,从聚集体的视角出发提出“中药软物质科学”这一新兴交叉学科领域。系统阐述了中药软物质的定义、研究思路和方法、表征技术、研究挑战以及理论和现实意义,希望从不同的角度认识中药治疗疾病的物质基础,同时也希望能为中药药效物质基础研究乃至中药现代化进程提供更广阔的理论和实践平台。
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  灵芝活性成分分析与质量评价研究进展^*

  罗虹建, 林冬梅, 王联福, 王赛贞, 林树钱, 鲁国东, 林占熺

  药物分析杂志. 2023, 43(1): 51-60. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2023.01.07

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  灵芝(Ganoderma lucidum)是传统中药,具有多种生理和药理活性。然而由于受品种、产地、栽培方式、采收期和加工工艺不一等影响,使得灵芝及其产品质量参差不齐。本文综述近年来灵芝活性成分分析方法和质量评价研究,汇总了灵芝多糖、灵芝多糖肽、三萜、核苷、甾醇等类活性成分测定,以及指纹图谱技术、一测多评法、相对分子质量及其分布和综合分析手段,全面评价灵芝质量分析,为灵芝深入研究和产品研发提供参考依据。
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  脂质体制剂制备工艺及质量控制研究进展

  郭文娣, 彭玉帅, 许卉, 陈华

  药物分析杂志. 2023, 43(1): 61-69. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2023.01.08

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  脂质体是成功转化为临床应用的药物递送系统。在过去的几十年里,脂质体作为载药系统在治疗领域中开展了广泛和深入的研究,国内外已有多种脂质体药物的上市产品,但目前针对其系统的质量检测与评价的方法报道较少。本文结合国内外文献资料及相关技术指导原则,对脂质体药物的制备工艺及系统的质量评价方法等进行综述,为脂质体给药技术的开发和评价提供参考。
成分分析
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  复方水杨酸甲酯苯海拉明喷雾剂中5个活性成分的含量测定^*

  钱敏, 宋冬梅, 乐健

  药物分析杂志. 2023, 43(1): 70-76. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2023.01.09

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  目的: 建立气相色谱法同时测定复方水杨酸甲酯苯海拉明喷雾剂中水杨酸甲酯、薄荷脑、樟脑、麝香草酚和盐酸苯海拉明的含量。方法: 采用聚乙二醇20M毛细管色谱柱(30 m×0.53 mm,1.0 μm),氦气为载气,氢火焰离子检测器,程序升温(起始温度为160 ℃,维持10 min,再以50 ℃·min^-1的速率,升温至230 ℃,维持12 min),进样口温度200 ℃;检测器温度250 ℃,萘为内标。结果: 水杨酸甲酯、薄荷脑、樟脑、麝香草酚和盐酸苯海拉明的质量浓度分别在1.504~4.512、1.198~3.594、1.910~5.730、0.148 4~0.445 2、0.091 07~0.273 2 mg·mL^-1范围内与各相应成分峰和内标峰的峰面积比值呈良好线性关系(r均＞0.999,n均为5);低、中、高3个浓度水平9份样品的平均加样回收率分别为99.0%(RSD=0.65%)、99.9%(RSD=0.62%)、101.6%(RSD=0.73%)、102.5%(RSD=1.1%)、100.1%(RSD=1.8%);精密度、稳定性良好,RSD均＜2.0%。样品中5个活性成分的含量均介于标示量的88.0%~103.0%。结论: 该方法简便快捷,专属性好,可用于复方水杨酸甲酯苯海拉明喷雾剂的质量控制,为质量标准提高提供参考。
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  双标线性校正法用于延胡索中5个生物碱的定性分析^*

  张琳琳, 董婷, 陈碧莲, 郑成, 孙磊, 马临科, 马双成

  药物分析杂志. 2023, 43(1): 77-84. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2023.01.10

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  目的: 建立延胡索中巴马汀、小檗碱、脱氢延胡索碱、延胡索乙素和延胡索甲素5个生物碱的高效液相色谱(HPLC)方法,考察双标线性校正(LCTRS)法对其色谱峰定性分析的可行性。方法: 采用HPLC法,以乙腈为流动相A,0.1%磷酸水溶液(用三乙胺调pH 6.0)为流动相B,梯度洗脱(0~23 min,20%A;23~35 min,20%A→30%A;35~50 min,30%A→80%A),流速为1.0 mL·min^-1,柱温为35 ℃,检测波长为280 nm,进样量为5 μL;测定延胡索中5个生物碱在20根不同品牌和型号C₁₈色谱柱的实际保留时间,以巴马汀和延胡索甲素2个成分作为双标化合物,使用双标线性校正法定位各成分色谱峰,并用3根未知色谱柱进行方法验证。同时以中间色谱峰脱氢延胡索碱为参照物,采用相对保留时间法对其他4个成分色谱峰的保留时间进行预测。比较这2种方法的预测准确性和色谱柱的符合率。结果: 在10批次样品中,5个生物碱成分均有较好的分离。其中采用双标线性校正法的色谱峰预测准确率和色谱柱符合率均为100%,均显著高于相对保留时间法,能够更好地预测延胡索中待测成分在未知色谱柱上的保留时间。结论: 建立的双标线性校正法预测色谱峰保留时间准确度高,可用于延胡索中生物碱类成分定性分析,值得进一步推广及应用。
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  基于UPLC指纹图谱、含量测定及化学识别模式的藏药多腺悬钩子质量评价研究^*

  乔亚玲, 刘亚蓉, 张春平, 张金魁, 宋霞, 林鹏程

  药物分析杂志. 2023, 43(1): 85-95. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2023.01.11

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  目的: 建立多腺悬钩子的超高效液相色谱(UPLC)指纹图谱及含量测定的方法,结合化学模式识别分析,为其质量评价提供依据。方法: 采用菲罗门Titank C₁₈色谱柱(100 mm×2.1 mm,1.8 μm),以0.1%磷酸-乙腈为流动相,梯度洗脱,流速0.4 mL·min^-1,柱温40 ℃,检测波长254 nm,进样量3 μL,建立多腺悬钩子UPLC方法,测定其中咖啡酸、鞣花酸、异槲皮苷的含量;基于指纹图谱共有峰峰面积结果,采用二维聚类分析、主成分分析、正交偏最小二乘判别分析、统计学分析、模式识别的化学计量学方法评价多腺悬钩子整体质量。结果: 多腺悬钩子UPLC指纹图谱共确定16个共有峰;3个指标性成分在各自浓度范围内线性关系良好(r≥0.999 5),19批多腺悬钩子中咖啡酸、鞣花酸、异槲皮苷的含量分别为0.014%~0.118%,0.013%~0.120%和0.012%~0.374%。33批悬钩子聚为4类,可区分不同的悬钩子;主成分分析得到4个影响悬钩子分类的主要因子;正交偏最小二乘判别分析显示13号色谱峰的化合物、鞣花酸、咖啡酸、异槲皮苷、5号色谱峰的化合物、15号色谱峰的化合物可作为鉴别和区分多腺悬钩子与其他悬钩子的主要差异性标志物;统计学分析显示咖啡酸与异槲皮苷的含量差异是多腺悬钩子与粉枝莓的重要区别点;模式识别研究中所建模型可准确识别多腺悬钩子,预测结果较为理想。结论: 所建立的方法稳定、可靠,能较全面地反映并评价多腺悬钩子的整体质量,为多腺悬钩子的质量控制提供参考。
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  ¹H核磁共振定量法用于25(R,S)-鲁斯可皂苷元及其光学异构体的含量研究

  胡晓茹, 冯玉飞, 徐翊雯, 郭日新, 周亚楠, 刘晶晶, 戴忠, 马双成

  药物分析杂志. 2023, 43(1): 96-102. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2023.01.12

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  目的: 建立25(R,S)-鲁斯可皂苷元及其光学异构体的¹H核磁共振定量法(¹H qNMR)含量测定方法。方法: 采用外标法,以鲁斯可皂苷元对照品为对照,分别以δ 5.42、3.45和3.79处的信号为25(R,S)-鲁斯可皂苷元、25R鲁斯可皂苷元和25S鲁斯可皂苷元的定量峰,以δ 6.63处的信号为内标富马酸的定量峰进行校准,对25(R,S)-鲁斯可皂苷元及其光学异构体进行定量研究。结果: 25(R,S)-鲁斯可皂苷元的含量分别为97.88%(RSD=0.93%,n=5),与外标法(97.88%)、质量平衡法(97.98%),紫外分光光度法(98.40%)基本一致;25R-鲁斯可皂苷元含量为49.63%(RSD=1.5%,n=5)和25S-鲁斯可皂苷元含量为46.47%(RSD=1.5%,n=5),测定结果之和与25(R,S)-鲁斯可皂苷元总量基本一致。结论: ¹H qNMR方法简便易行,可用于25(R,S)-鲁斯可皂苷元及其光学异构体的含量测定,为光学异构体的含量测定提供了新的技术方法;同时开展了外标法核磁定量测定方法的研究,为今后核磁定量方法的广泛使用进行了新的尝试。
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  基于指纹图谱、含量测定和化学模式识别的五子衍宗丸质量评价研究

  童欢, 张明伟, 张炳武, 裴桂英

  药物分析杂志. 2023, 43(1): 103-112. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2023.01.13

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  目的: 建立五子衍宗丸指纹图谱并进行化学模式识别分析,测定五子衍宗丸中金丝桃苷、毛蕊花糖苷、山柰酚、五味子醇甲、五味子甲素和五味子乙素的含量,为该制剂的质量控制提供参考。方法: 采用高效液相色谱法,使用Agilent SB-C₁₈色谱柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),以乙腈-0.05%磷酸水溶液为流动相,梯度洗脱,流速1.0 mL·min^-1,检测波长254 nm,柱温30 ℃,进样量20 μL。以五味子醇甲为参照,使用《中药色谱指纹图谱相似度评价系统软件(2012A版)》建立30批五子衍宗丸的指纹图谱,确定共有峰并进行相似度评价,通过与对照品溶液比对指认色谱峰。采用Simca-P 14.1软件对共有峰进行评价。采用上述HPLC方法测定30批样品中指认化学成分的含量。结果: 建立五子衍宗丸指纹图谱,共标定17个共有峰,相似度不低于0.90;共指认化学成分6个,分别为金丝桃苷、毛蕊花糖苷、山柰酚、五味子醇甲、五味子甲素、五味子乙素。经化学模式分析,30批样品聚成3类,筛选出8个差异性标志物。30批样品中上述6个成分的含量分别为1.158~3.695、0.089~1.965、1.158~3.695、0.089~1.965、1.158~3.695、0.089~1.965 mg·g^-1。结论: 所建立的五子衍宗丸HPLC分析方法简便、稳定、可行,同时指纹图谱结合化学模式识别分析可为五子衍宗丸质量控制标准的制定提供参考。
代谢分析
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  基于超高效液相色谱-Q Exactive质谱的合成大麻素5F-ADB、5F-MDMB-PICA和ADB-FUBINACA体外代谢研究^*

  柯星, 周善慧, 卓晓聪, 詹国正, 何丹丹, 范一雷, 宗兴森

  药物分析杂志. 2023, 43(1): 113-125. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2023.01.14

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  目的: 探究合成大麻素3,3-二甲基-2-[1-(5-氟戊基)-1H-吲唑-3-甲酰氨基]丁酸甲酯(5F-ADB)、3-二甲基-2-[1-(5-氟戊基)-1H-吲哚-3-甲酰氨基]丁酸甲酯(5F-MDMB-PICA)、N-[1-(氨基羰基)-2,2-二甲基丙基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(ADB-FUBINACA)的体外代谢产物及其代谢途径。方法: 建立大鼠肝微粒体孵育模型,在37 ℃金属浴孵育60 min后离心,处理后样本采用超高效液相色谱-Q Exactive质谱ESI⁺模式检测,使用0.1%甲酸水溶液和0.1%甲酸乙腈混合溶液作为流动相,Waters UPLC HSS T3作为色谱柱,运用Full MS/dd-MS²扫描模式对合成大麻素母药及其代谢产物进行检测。结果: 经鼠肝微粒体体外孵育实验,检测到5F-ADB脱氟加羟基化、脱氟氧化为戊酸、羟基化、酯水解、酯水解加脱氟羟基化、酯水解加脱氟氧化成羧酸等代谢途径产生的6种代谢产物,其分子式分别为C₂₀H₂₉N₃O₄、C₂₀H₂₇N₃O₅、C₂₀H₂₈FN₃O₄、C₁₉H₂₆FN₃O₃、C₁₉H₂₇N₃O₄、C₂₀H₂₇N₃O₅;5F-MDMB-PICA脱氟加羟基化、脱氟氧化为戊酸、羟基化、酯水解、酯水解加脱氟羟基化等代谢途径产生的6种代谢产物,其分子式分别为C₂₁H₃₀N₂O₄、C₂₁H₂₈N₂O₅、C₂₁H₂₉FN₂O₄、C₂₀H₂₇FN₂O₃、C₂₀H₂₈N₂O₄和C₂₀H₂₇FN₂O₄;ADB-FUBINACA通过脱氟加羟基化、脱氟氧化为戊酸、羟基化、酯水解和酯水解加脱氟羟基化等代谢途径产生的5种体外代谢产物,其分子式分别为C₂₁H₂₁FN₄O₂、C₂₁H₂₂FN₃O₃、C₂₁H₂₀FN₃O₃、C₂₁H₂₃FN₄O₃和C₂₁H₂₂FN₃O₄。结论: 本研究解析了3种合成大麻素体外代谢途径及其代谢产物,为此类合成大麻素的体内检测提供科学依据。
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  UPLC-MS/MS法测定大鼠血浆中抗耐多药结核活性化合物macozinone(PBTZ 169)浓度及其药代动力学研究^*

  支旭然, 邢晓清, 李颖, 刘洪涛

  药物分析杂志. 2023, 43(1): 126-132. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2023.01.15

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  目的: 建立UPLC-MS/MS法测定抗耐多药结核新型活性化合物macozinone (PBTZ 169)在大鼠血浆中的浓度,并应用于大鼠体内的药代动力学研究。方法: 以卡马西平为内标,经乙腈沉淀蛋白后,采用XBridgeBEH C₁₈(100 mm×2.1 mm, 2.5 μm)色谱柱,以乙腈-0.1%甲酸水为流动相,进行梯度洗脱分离,流速0.5 mL·min^-1,进样量10 μL;采用电喷雾离子源(ESI),正离子扫描,分别以m/z 457.2→344.1和m/z 237.2→194.2作为PBTZ 169和内标(卡马西平)的质谱检测条件。大鼠灌服20 mg·kg^-1 PBTZ 169后,不同时间点取样测定其血浆浓度,计算药代动力学参数并进行统计分析。结果: PBTZ 169质量浓度在0.7~740.0 ng·mL^-1范围内线性关系良好(r>0.996 0);PBTZ 169和内标的提取回收率在99.5%~110.2%;日内、日间的RSD范围为1.3%~4.2%;PBTZ 169血浆样品在室温下放置6 h,血样处理后自动进样器放置24 h,-70 ℃贮存15 d,-70 ℃反复冻融3次的稳定性试验的RSD均＜15%。大鼠口服灌胃PBTZ 169后,PBTZ 169在大鼠体内主要药代动力学参数:C_max为(374.8±116.3) ng·mL^-1,T_max为(0.8±0.1) h,AUC_0~∞为(1 180.0±383.5) ng·h·mL^-1,T_1/2为(3.7±0.7) h,MRT_0~∞为(4.7±1.2) h。结论: 该方法简便、快捷、灵敏,适用于PBTZ 169的药代动力学研究。
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  微透析-高效液相色谱-化学发光法动态监测6-羟基多巴帕金森病模型大鼠纹状体内多巴胺水平^*

  吴丹, 孙志军, 张俊婷, 郑琴, 程文明, 谢晋, 张群林

  药物分析杂志. 2023, 43(1): 133-140. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2023.01.16

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  目的: 建立动态监测自由清醒大鼠纹状体内多巴胺水平的微透析-高效液相色谱-化学发光分析法,研究天然冰片联合左旋多巴对6-羟基多巴诱导的帕金森病(PD)模型大鼠纹状体内多巴胺水平的影响。方法: 雄性SD大鼠随机分为正常组、6-羟基多巴PD模型组、左旋多巴组和天然冰片联合左旋多巴组。模型组大鼠麻醉后于右侧前脑内侧束缓慢注入4 μg·μL^-1 6-羟基多巴,术后4周腹腔注射0.5 mg·kg^-1阿扑吗啡,筛选旋转圈数≥7 r·min^-1 (或每30 min 210 r)的大鼠作为6-羟基多巴诱导的PD模型动物。采用脑微透析活体采样联用高效液相色谱-化学发光法(HPLC-CL)监测自由清醒大鼠纹状体内多巴胺水平的动态变化。HPLC分离系统包括Shim pack ODS色谱柱(250 mm×4.6 mm, 5 μm),三水合乙酸钠缓冲液-乙腈(80∶20)作为流动相,流速为1.0 mL·min^-1,柱温为37 ℃。CL检测系统包括3 μmol·L^-1鲁米诺溶液、稀释1 000倍的纳米金溶液和50 μmol·L^-1 Ag(Ⅲ)溶液。结果: 建立的HPLC-CL法分析多巴胺在0.05~50 ng·mL^-1范围内线性关系良好,检测限为0.014 ng·mL^-1。与左旋多巴组相比,天然冰片联合左旋多巴组大鼠脑微透析液中游离多巴胺药时曲线下面积(AUC_0-t)从3.042 h·ng·mL^-1增加到4.395 h·ng·mL^-1,达峰时间(T_max)从1.516 h缩短为1.028 h;峰浓度(C_max)从0.435 ng·mL^-1升高到0.792 ng·mL^-1,更接近于正常组大鼠脑透析液中游离多巴胺水平(0.971 ng·mL^-1)。结论: 天然冰片可促进左旋多巴快速入脑并转化为多巴胺,这可能与天然冰片提高左旋多巴的血脑屏障通透性有关。本研究结果可为天然冰片联合左旋多巴用药临床治疗PD提供科学依据。
质量分析
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  基于指纹图谱联合化学计量学评价不同产地百蕊草质量的研究^*

  严露, 蒲婧哲, 杨勇, 解松子, 王多梅, 李明天, 张亚中

  药物分析杂志. 2023, 43(1): 141-152. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2023.01.17

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  目的: 建立不同产地百蕊草的超高效液相色谱(UPLC)指纹图谱,结合化学计量学分析方法对不同产地百蕊草的质量进行有效的评价和分析。方法: 采用Waters Acquity UPLC BEH Shield RP18色谱柱(150 mm×2.1 mm,1.7 μm),流动相为乙腈-0.2%甲酸水溶液,梯度洗脱,流速0.4 mL·min^-1,检测波长330 nm,柱温30 ℃;对不同产地的百蕊草样品进行分析并建立指纹图谱;运用超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱联用(UPLC-Q TOF MS)技术对其化学成分进行鉴定,同时联合层次聚类(HCA)、正交偏最小二乘判别(OPLS-DA)分析方法筛选出造成不同产地质量差异的指标成分,以共有峰面积为指标构建灰色关联度模型对样品进行质量评价。结果: 30批百蕊草指纹图谱中有8个共有峰,与对照指纹图谱的相似度均在0.99以上,不同产地的百蕊草药材整体质量相对稳定。HCA与OPLS-DA结果显示各产地样品的部分化学成分差异明显,并筛选出对分组贡献值较大的2个差异性成分,分别为百蕊草素Ⅰ(峰6)和山柰酚-3-O-(2”-O-α-鼠李糖基-6”-O-丙二酰基)-β-葡萄糖苷(峰8),灰色关联度分析显示各省百蕊草质量优劣排序为甘肃、河南、陕西、山西。结论: 指纹图谱联合HCA、OPLS-DA、灰色关联度等化学计量学对百蕊草进行质量评价与分析,并对其共有峰进行鉴定的方法稳定、可靠,可全面评定不同产地百蕊草样品的质量情况,为百蕊草综合质量控制与评价、人工栽培引种等研究提供有效手段。
安全监测
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  纳米级差示扫描荧光法在阿达木单抗热分析中的应用^*

  郭莎, 贾哲, 贺鹏飞, 田向斌, 于传飞, 武刚, 崔永霏, 刘春雨, 王兰

  药物分析杂志. 2023, 43(1): 153-161. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2023.01.18

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  目的: 探讨纳米级差示扫描荧光法(nanoDSF法)检测阿达木单抗熔解温度(T_m)的可行性及潜在应用。方法: 采用nanoDSF技术对0.25、0.5、1、5、10、50 mg·mL^-1 6个不同浓度下的阿达木单抗T_m进行检测,检测过程中参数设置:升温区间为25~95 ℃,升温速率为1 ℃·min^-1,收集内源性荧光信号测得T_m,重复检测5次。通过将阿达木单抗与制剂缓冲液的T_m检测结果进行比较,确认方法的特异性;通过6个不同浓度下阿达木单抗5次T_m检测结果的离散度评估,得到方法的精密度;通过将0.25、0.5、1 mg·mL^-1 3个浓度下阿达木单抗的T_m检测结果与相应浓度下的差式扫描量热法(DSC法)检测结果进行比较,对nano DSF技术的检测准确性进行评价;进行上述方法学验证后,将该技术应用于阿达木单抗原研药与6种生物类似药T_m的相似性评价。此外,本研究还通过收集抗体分子在升温过程中的散射光信号,对6个不同浓度阿达木单抗的起始聚集温度(T_agg)进行检测。结果: nanoDSF技术能够检测单抗样品的T_m,而相应制剂缓冲液则并无特征性曲线,说明该方法具有特异性;nanoDSF技术检测0.25、0.5、1、5、10、50 mg·mL^-1 6个不同浓度的样品,每个样品各检测5次,T_m值检测结果间RSD均在1%以内,说明方法具有较好的精密度;与DSC法的结果相比,nanoDSF普遍低2~3℃,但2种方法测量的T_m具有较好的相关性,r在0.99以上;nano DSF技术测得0.25、0.5、1、5、10、50 mg·mL^-1 6个不同浓度阿达木单抗的T_m图谱基本一致,T_m1和T_m3检测结果也没有明显差异,T_m2有随着浓度升高而降低的趋势。在阿达木单抗原研药和生物类似药的相似性研究中,nanoDSF法与DSC法的检测结果间也是相关的;此外,在检测T_m的同时检测起始聚集温度(T_agg),随着浓度升高,检测到的T_agg呈逐渐下降的趋势,这对T_m检测结果的解释起到一定的提示作用。结论: nano DSF技术具有较好的特异性、精密度、准确性和较广的浓度适用范围,适用于原研药与生物类似药热稳定性的相似性研究等。
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  HPLC法测定马来酸噻吗洛尔滴眼液中的对映异构体

  孟姗姗, 韩国平, 李海僖, 孙菁, 李佩佩, 臧恒昌

  药物分析杂志. 2023, 43(1): 162-168. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2023.01.19

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  目的: 建立马来酸噻吗洛尔滴眼液对映异构体含量的HPLC测定方法。方法: 应用手性液相色谱法,采用InfinityLabPoroshell 120 Chiral-T柱色谱柱(100 mm×4.6 mm,2.7 μm),对左旋噻吗洛尔进行定量分析,以甲酸铵溶液(取甲酸铵1.26 g,加水900 mL使溶解,甲酸调pH至3.5,加水至1 000 mL)-无水乙醇(8∶92)为流动相,流速为0.5 mL·min^-1;柱温为30 ℃;检测波长为297 nm。结果: 在此色谱条件下,测定的2批原料所制的6批样品含量分别为1.1%、1.1%、1.2%、0.053%、0.053%及0.057%;噻吗洛尔峰与对映异构体峰分离度良好(R＞2.0),噻吗洛尔在质量浓度0.5~15.3 μg·mL^-1范围内呈良好的线性关系(r=1.000),对映异构体在质量浓度0.7~15.4 μg·mL^-1范围内呈良好的线性关系(r=0.999 7),噻吗洛尔、对映异构体的定量限分别为0.5和0.6 μg·mL^-1;12份供试品对映异构体含量均值为0.052%。结论: 本法准确可靠,可为马来酸噻吗洛尔滴眼液质量控制及我国药典相关标准的建立提供参考。
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  枸橼酸咖啡因注射液包装完整性验证及检测

  张盛元, 王国勤, 伍胜利, 安虹, 史沛, 陈善云, 余启丽

  药物分析杂志. 2023, 43(1): 169-176. https://doi.org/10.16155/j.0254-1793.2023.01.20

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  目的: 建立枸橼酸咖啡因注射液包装完整性的测定方法。方法: 真空衰减法,采用双通道检测,通过设定通道1最大压力46 600 Pa,通道2最大压力100 Pa的限度进行试验;色水法,以亮蓝溶液为示踪液体,采用紫外-可见分光光度法631 nm波长检测和目测结合。结果: 真空衰减法表明泄漏量在0~1.20 mL·min^-1范围内呈良好线性关系;色水法表明亮蓝-枸橼酸咖啡因溶液质量浓度在0.011~5.26 μg·mL^-1范围内呈良好线性关系。2种检测方法对缺陷包装均能达到100%的检出率。结论: 真空衰减法测定枸橼酸咖啡因注射液包装完整性快速、简便,灵敏度高,无破坏性。