2015年, 第35卷, 第12期　
刊出日期：2015-12-25

  

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综述专论
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  单克隆抗体及基于抗体类药物组织交叉反应研究现状及关注点

  吕建军¹, 张硕¹, 林志¹, 屈哲¹, 霍桂桃¹, 杨艳伟¹, 张頔¹, 汪巨峰¹, 李波²

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2061-2069.

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  单克隆抗体及基于抗体类药物组织交叉反应是药物临床前安全性评价的重要组成部分,是国内外药品监管机构如美国FDA、EMEA、ICH及CFDA的要求,其主要目的是发现供试品和靶抗原以外表位结合,即交叉反应,并发现既往未发现的靶位结合,为临床试验毒副作用的监控提供参考。目前,主要使用体外免疫组织化学的方法,在正常人及实验动物组织评估有无交叉反应,要求在新药临床申请Ⅰ期临床试验前完成。组织交叉反应使用供试品作为一抗,存在技术挑战,有时技术上不可行。本文主要对国内外组织交叉反应研究现状及关注点,包括相关指导原则、技术挑战、试验设计、结果判断、报告书写及存在问题进行综述,以期为我国药物临床前安全性评价单克隆抗体及基于抗体类药物组织交叉反应研究提供一定的参考。
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  绿色分析技术及其在药物分析中的应用研究进展

  杨婷婷¹, 袁峰泉¹, 金荣庆¹, 王玉^1,2,3

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2070-2075.

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  用于药物分析的色谱和光谱等分析法需要大量有机溶剂,并产生大量挥发性废弃物,对环境有害。减少或消除有机溶剂消耗而又无损分析效果的绿色分析技术日益受到重视。本文就色谱、光谱及其它分析技术的绿色化策略的最新进展进行了综述。重点从降低溶剂消耗和使用绿色替代溶剂两方面来阐述绿色液相色谱技术的发展,包括绿色样品制备技术、快速液相色谱、液相系统的小型化及乙醇、纯水等替代溶剂的使用。并简单介绍气相色谱法、生物分析技术、光谱法及其他分析技术的绿色化应用进展。同时,本文还就绿色分析技术在药物分析中的发展趋势进行了讨论和展望。
生物检定
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  相对分子质量测定作为单抗药物常规放行分析方法的可行性商榷

  李萌, 于传飞, 王馨, 朱磊, 王兰, 刘春雨, 张峰, 王文波, 陈伟, 徐刚领, 高凯, 王军志

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2076-2082.

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  目的:探讨十二烷基磺酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)作为单克隆抗体常规放行分析方法的适用性。方法:对5种国产单克隆抗体药物进行SDS-PAGE法测定相对分子质量,并与质谱法测得的精确相对分子质量进行比较。结果:SDS-PAGE法测定时,采用不同的marker和不同的拟合方程,得出的相对分子质量具有较大的差异,并且与质谱法测得的精确相对分子质量具有一定的差异。结论:运用SDS-PAGE测定相对分子质量作为单抗的常规放行分析方法值得进一步商榷,应用质谱法在前期产品开发和质量控制过程对精确相对分子质量进行跟踪检测具有更准确的特点。
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  复方益肝灵制剂中检出微生物的分型溯源与产品质量评价

  冯震, 钟玮, 刘冬玲, 刘浩, 杨美成

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2083-2088.

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  目的:对复方益肝灵制剂中检出的微生物进行鉴定与分型,评估产品微生物污染的风险,评价产品质量。方法:收集整理2014年国家药品评价性抽验中,复方益肝灵制剂共计138件,经微生物限度方法学验证,对制剂中检出的微生物共36株,利用革兰染色、镜检、生化鉴定、16S rDNA测序、RiboPrinter核糖体分型等方法,进行鉴定、分型与溯源。结果:生化方法无法有效鉴定该微生物污染物;核酸测序与核糖体分型的鉴定结果一致,均为弯曲芽孢杆菌(Bacillus flexus)。核糖体分型的类聚分析结果表明:微生物污染物可分为2个亚型,其中亚型Ⅰ包含24个菌株,菌株间同源性关系 > 94%,亚型Ⅱ包含12个菌株,菌株间同源性关系 > 99%,2个亚型之间的同源性关系仅为87.2%;菌株分型结果与产品抽样批号的比较中发现,微生物各亚型的分布、同源性关系与产品的生产时段、生产批号呈现集中性和一致性的特点。结论:该制剂生产工艺流程中存在微生物污染的风险,应在生产过程中进行微生物监控,及时排查污染隐患。本研究通过上述案例分析,拟建立非无菌制剂中微生物的鉴定与分型方法及微生物污染物调查和追溯解决方案,为非无菌制剂的质量控制、监督抽验和用药风险评估提供技术手段和数据支持。
代谢分析·活性分析
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  HPLC-MS/MS法测定人血浆中喹那普利及代谢产物喹那普利拉的浓度

  牟玲丽¹, 周瑞², 李三望², 程泽能², 李培炯³, 刘智³, 郭歆³, 余鹏²

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2089-2094.

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  目的:建立HPLC-MS/MS法测定人血浆中喹那普利及其代谢产物喹的浓度。方法:血浆经甲醇蛋白沉淀,使用Agilent C₁₈色谱柱(4.6 mm×150 mm,5 μm),以甲醇-0.3%甲酸水(60:40)为流动相,流速1 mL·min^-1,依那普利拉为内标;通过电喷雾离子化四极杆串联质谱,正离子多反应检测方式(MRM)检测,用于定量分析的离子反应分别为m/z 439.2→234.1(喹那普利)、m/z 411.1→206.1(喹那普利拉)、m/z 349.1→206.1(依那普利拉)。结果:喹那普利与喹那普利拉质量浓度分别为4.096~10 000 μg·L^-1和8.192~2 000 μg·L^-1时线性关系良好(r²=0.996 6和0.995 9),日内精密度≤6.5%,日间精密度RSD≤8.1%,回收率≥94.9%。喹那普利与喹那普利拉的T_max分别为(0.6±0.2)h和(1.5±0.4)h,C_max分别为(243.3±90.1)μg·L^-1和(1 008.8±298.4)μg·L^-1,t_1/2分别为(0.7±0.2)h和(2.3±0.3)h,AUC_0-t分别为(220.9±85.6)h·μg·L^-1和(3 312.4±967.7)h·μg·L^-1。结论:本法经方法学验证,可用于测定药物喹那普利的血药浓度并进行药代动力学研究。
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  大黄素对急性胰腺炎大鼠相关炎性因子表达的影响

  龚小军, 郜朝霞, 王传明

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2095-2098.

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  目的:观察大黄素对重症急性胰腺炎(SAP)大鼠模型肠屏障功能保护作用机理。方法:雄性SD大鼠45只,随机(随机数字法)分为3组:假手术组(SO组)、重症急性胰腺炎组(SAP)、大黄素处理组(E组),每组15只。采用5%牛磺胆酸钠逆行胆胰管注射制备大鼠SAP模型,E组在造模后30 min大黄素灌胃(20 mg·kg^-1),术后3、6、12 h分批剖杀大鼠,各时间点5只。检测血清肿瘤坏死因子(TNF)-α、白介素(IL)-6、二胺氧化酶(DAO)水平,光镜观察胰腺组织病理变化,RT-PCR检测外周血单核细胞(PBMCs)Toll样受体4(TLR4)mRNA表达水平。多个样本均数比较采用单因素方差分析,两组间比较采用t检验。结果:SAP组及E组均造模成功。SAP组、E组与SO组比较,胰腺组织病理学评分、单核细胞表面TLR4表达、血清TNF-α、IL-6、DAO水平均显著升高(P < 0.05);与SAP组比较,E组胰腺组织病理学评分、TLR4mRNA表达、TNF-α、IL-6、DAO水平均显著降低(P < 0.05)。结论:大黄素治疗可通过下调TLR4mRNA表达,明显改善SAP肠屏障功能。
成分分析
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  HPLC法测定3个产地酸枣仁中斯皮诺素和酸枣仁皂苷A、B的含量

  祝洪艳¹, 张力娜¹, 唐姗¹, 林海成¹, 王国丽¹, 何忠梅¹, 郜玉钢¹, 张连学²

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2099-2104.

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  目的:建立HPLC法测定吉林省常用的3个不同产地酸枣仁中斯皮诺素和酸枣仁皂苷A、B的含量,比较其含量差异,为对酸枣仁药材的选择提供依据。方法:采用Eclipse XDB-C₁₈色谱柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),柱温30 ℃。以乙腈-水为流动相梯度洗脱,检测波长为335 nm,检测斯皮诺素;以乙腈-水(34:66)为流动相,检测波长为203 nm,同时检测酸枣仁皂苷A和B的含量。结果:斯皮诺素进样量在0.40~4.00 μg(R²=0.999 6)范围内呈良好的线性关系,精密度、稳定性、重现性好,平均加样回收率为98.35%(RSD=1.52%);酸枣仁皂苷A和酸枣仁皂苷B进样量分别在0.48~4.80 μg(R²=0.999 3)和0.24~2.40 μg(R²=0.999 9)范围内呈现良好的线性关系,平均加样回收率分别为98.99%(RSD=0.53%)和98.89%(RSD=0.69%)。3种酸枣仁中进口酸枣仁斯皮诺素含量最高,2种国产酸枣仁样品相差不大;然而,河北省产的酸枣仁皂苷A和B含量最高,其次是山西省,进口酸枣仁含量最低。结论:本文结果表明首次建立的梯度洗脱检测斯皮诺素含量方法准确、可靠,重复性好,可用于评价酸枣仁中斯皮诺素的含量。综合考虑,河北省产的酸枣仁可作为患者的首选药材。
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  太白蓼的高效液相色谱特征图谱研究

  唐瑜蓉¹, 罗定强², 刘越², 阎博¹, 刘海静²

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2105-2110.

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  目的:建立太白蓼的高效液相色谱特征图谱,用于其质量控制。方法:采用HPLC法梯度洗脱,检测波长280 nm,以甲醇-乙腈(60:40)为流动相A,以0.5%甲酸溶液为流动相B,流速1.0 mL·min^-1,以咖啡酸为参照物计算10批样品共有峰相对保留时间;采用超高效液相色谱串联四极杆飞行时间质谱法(UPLC/Q-TOF-MS法)对太白蓼进行鉴定,并在特征图谱中予以指认。结果:检出8个共有峰,峰面积均大于10 000,通过质谱鉴定确认了其中3个共有峰(绿原酸、咖啡酸、表儿茶素),在质谱鉴定的基础上遴选咖啡酸峰为参照峰,特征峰与参照峰相对保留时间的RSD均小于5%。结论:该特征图谱可用于太白蓼药材鉴别及质量控制,并能区别其类似的混淆品种珠芽蓼、圆穗蓼。
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  HPLC法同时测定民族药芒萁中5个成分的含量

  倪再辉^1,2, 李齐激², 杨艳², 张明², 曹佩雪², 王道平², 杨小生^1,2

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2111-2115.

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  目的:建立同时测定民族药芒萁中芦丁、槲皮苷、山柰酚-3-O-α-L-鼠李糖苷、槲皮素和山柰酚的RP-HPLC测定方法。方法:采用Pntulips^TM BP-C₁₈色谱柱(4.6 mm×250 mm,5 μm),以乙腈(A)-0.5%磷酸(B)为流动相,梯度洗脱(0~10 min,15%A;10~11 min,15%A→25%A;11~20 min,25%A→55%A;20~30 min,55%A→15%A),流速1 mL·min^-1,检测波长360 nm,柱温30 ℃。结果:在选定的实验条件下,芦丁、槲皮苷、山柰酚-3-O-α-L-鼠李糖苷、槲皮素和山柰酚得到良好的分离,质量浓度分别在77.2~694.8 μg(r=0.999 8,n=6)、43.6~392.4 μg(r=0.999 9,n=6)、288.0~2 592.0 μg(r=0.999 9,n=6)、38.4~354.6 μg(r=0.999 9,n=6)和43.8~394.2 μg(r=0.999 2,n=6)范围内呈良好线性关系,平均回收率分别为97.6%(RSD=1.94%)、98.6%(RSD=1.11%)、96.9%(RSD=1.22%)、97.1%(RSD=1.97%)和95.3%(RSD=2.01%)。4个不同产地芒萁的含量测定结果表明,山柰酚-3-O-α-L-鼠李糖苷为芒萁的主要成分,其次为槲皮苷。不同产地的芒萁中5种成分的含量差异变化不大,芦丁、槲皮苷、山柰酚-3-O-α-L-鼠李糖苷、槲皮素和山柰酚的含量分别为0.109~0.176、0.584~0.686、2.416~2.627、0.088~0.131和0.018~0.031 mg·g^-1。结论:该方法简单易行,高效快速,可用于民族药芒萁的品质评价及质量控制。
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  HPLC波长切换法同时测定爵床中5个黄酮类成分的含量

  覃祝¹, 吴和珍^1,2,3, 苏文炀¹, 杨艳芳^1,2,3

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2116-2120.

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  目的:建立HPLC切换波长的方法同时测定爵床中山柰酚-3-O-[2-O-β-D-吡喃葡萄糖基-6-O-α-L-吡喃鼠李糖基]-β-D-吡喃葡萄糖苷、山柰酚-3-O-[2-O-α-L-吡喃鼠李糖基-6-O-β-D-吡喃木糖基]-β-D-吡喃葡萄糖苷、山柰酚-3-O-β-D-芸香糖苷、槲皮素和山柰酚的含量。方法:采用Agilent Eclipse XDB-C₁₈(4.6 mm×150 mm,5 μm)色谱柱,以乙腈-0.05%磷酸水溶液为流动相,梯度洗脱,流速0.7 mL·min^-1,检测波长267 nm(0~55 min)、370 nm(55.1~85 min),柱温25 ℃。结果:山柰酚-3-O-[2-O-β-D-吡喃葡萄糖基-6-O-α-L-吡喃鼠李糖基]-β-D-吡喃葡萄糖苷、山柰酚-3-O-[2-O-α-L-吡喃鼠李糖基-6-O-β-D-吡喃木糖基]-β-D-吡喃葡萄糖苷、山柰酚-3-O-β-D-芸香糖苷、槲皮素、山柰酚的进样量分别在0.049~0.389 μg(r=0.999 2)、0.052~0.416 μg(r=0.999 6)、0.068~0.547 μg(r=0.999 7)、0.041~0.326 μg(r=0.999 8)和0.056~0.450 μg(r=0.999 7)范围内,与色谱峰面积呈良好的线性关系;平均回收率(n=6)分别为100.6%、98.1%、100.7%、98.2%、102.5%。不同来源的爵床药材中5个成分的含量差异明显。结论:本法操作简单、可靠,重复性好,可为爵床的质量评价提供参考依据。
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  HPLC法同时测定核苷酸花粉胶囊中5种核苷酸含量

  林宏琳

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2121-2125.

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  目的:建立HPLC法以测定核苷酸花粉胶囊中的5种核苷酸(胞苷酸二钠、尿苷酸二钠、鸟苷酸二钠、肌苷酸二钠、腺苷酸)。方法:以流动相作为提取溶剂对样品进行超声提取;选用Waters Atlantis T3(4.6 mm×250 mm,5 μm)色谱柱,以10 mmol·L^-1磷酸二氢钾缓冲液(以磷酸调pH 3.9)为流动相,检测波长260 nm。结果:样品中5种核苷酸成分得到很好的分离,5种核苷酸线性良好,相关系数0.999 4~0.999 7;平均回收率(n=6)为88.25%~101.3%,RSD为0.94%~4.04%;3批样品中核苷酸总量分别是293、287、289 mg·g^-1。结论:本方法操作简单快速、灵敏度高、重现性好,准确可靠,能够满足日常分析检测的需要,为核苷酸类保健食品的质量控制提供了简便方法。
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  高效液相色谱法测定乳酸菌素制剂中乳酸对映体的含量与比例

  白璧炜^1,2, 游正琴¹, 许乾丽^1,3, 刘永成², 杜莹², 王常禹², 张丽英²

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2126-2130.

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  目的:建立HPLC法对乳酸菌素制剂中L-乳酸和D-乳酸对映体进行拆分,并测定两者在乳酸菌素制剂中的含量与比例,运用L-乳酸和D-乳酸比值对搜集到的样本进行可能的工艺稳定性评价。方法:采用手性柱Chirex 3126(D青霉胺)-Phenomenex(250 mm×4.6 mm,5 μm)色谱柱,以2 mmol·L^-1硫酸铜溶液-异丙醇(95:5)为流动相,流速1.0 mL·min^-1,紫外检测波长254 nm,柱温为30 ℃。结果:L-乳酸与D-乳酸质量浓度在0.10~1.04 mg·mL^-1范围内均呈良好线性(r=0.999 9);平均回收率(n=9)分别为97.5%和98.3%;检测限分别为0.094 4和0.124 6 μg·mL^-1;供试品溶液在48 h内稳定性良好;总体样本L-乳酸和D-乳酸比值在0.93~1.68之间。结论:该方法简单快捷,适合于乳酸菌素制剂中乳酸对映体的含量测定研究,用L-乳酸和D-乳酸比值经统计可以观察样本间离散程度,能反映出各厂间工艺稳定性水平。
标准研讨
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  色差计法在注射剂溶液颜色检查法中的应用

  刘炜¹, 潘卫松^2,3, 张嘉莹⁴, 潘超美², 周永标³, 梁波⁵

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2131-2137.

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  目的:为应用色差计法检查中药注射剂的颜色以对其安全性控制提供理论和实验依据。方法:用色差计分别测定黄绿色、黄色、橙黄色、橙红色、棕红色标准比色液的色品[(L、a、b)、(L、C、H)]和色差[ΔE(L、a、b)、ΔE(L、C、H)],并以色差计检测清开灵注射液的溶液颜色,并考察其与异常毒性检查法和含量测定结果之间的相关性。结果:用标准比色液的色品、色差(ΔE)及红绿度(a)或黄兰度(b)作为判别标准,则可以检测出供试品比色液的色调和色号,清开灵注射液溶液颜色的差异与异常毒性检查中动物反应呈现正相关,并提示与其含量测定结果具有某种关联性。结论:直接用色差计法可以准确地检查注射剂的溶液颜色,提示灵敏的溶液颜色测定对于中药注射剂安全性控制具有实际意义。
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  SPE-HPLC法检测苍耳子复方制剂中苍术苷的含量

  刘鹏^1,2, 刘玉红¹, 刘云华¹, 黄志芳¹, 陈燕¹, 易进海¹

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2138-2142.

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  目的:建立苍耳子复方制剂中毒性成分苍术苷的含量测定方法。方法:应用正、反相硅胶柱层析分离方法自制苍术苷对照品;复方样品经大孔树脂柱和固相萃取小柱前处理,再应用离子对色谱测定苍术苷的含量。采用Agilent Eclipse XDB-C₁₈(250 mm×4.6 mm,5.0 μm)色谱柱,以乙腈-0.15%磷酸二氢钠溶液(含0.12% 四丁基氢氧化铵,磷酸调pH至3.5)(39:61)为流动相,流速1.0 mL·min^-1,柱温30 ℃,紫外检测波长203 nm。结果:苍术苷对照品经HPLC归一化法分析纯度大于98.0%;苍术苷进样量在0.10~2.59 μg范围内线性关系良好(r=1.000),平均回收率为95.7%(RSD=1.2%,n=6)。测定不同产地、不同剂型样品5批,苍术苷含量分别为226.3、464.6、386.1、66.0、1 044.7 μg·g^-1。结论:所建立的方法经方法学验证,可用于苍耳子复方制剂中毒性成分苍术苷的质量控制。
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  瑶药旱田草的定性定量定法研究

  蒋秋香

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2143-2147.

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  目的:建立旱田草药材的定性定量方法,考察广西不同产地、不同采收时节的药材质量。方法:采用TLC法对旱田草进行定性鉴别,展开剂为乙酸丁酯-甲醇-甲酸-水(6:1.5:1.5:1);采用HPLC法对旱田草中的毛蕊花糖苷进行含量测定,使用Waters SunFire C₁₈色谱柱(4.6 mm × 250 mm,5 μm),柱温35 ℃,以甲醇-0.4%磷酸溶液(32:68)为流动相,流速1.0 mL·min^-1,检测波长334 nm;参照中国药典2010年版一部测定水分、灰分和浸出物。结果:薄层色谱中斑点清晰,分离度好;毛蕊花糖苷质量浓度在2.002~40.04 μg·mL^-1(r=1.000 0)范围内线性关系良好,加样回收率为98.61%(RSD=1.7%,n=6);所测的12批样品含量在0.196~16.76 mg·g^-1之间。结论:本文建立的方法可用于瑶药旱田草的质量控制。
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  三黄片一测多评的方法学研究

  江美芳^1,2, 胡晓茹¹, 林瑞超², 戴忠¹, 黄建梅², 庞欢欢², 王勤辉², 马双成¹

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2148-2157.

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  目的:探索三黄片多组分色谱峰定位方法,同时建立其多组分一测多评的含量测定方法。方法:以三黄片为研究对象,在不同色谱柱和色谱仪器上,研究保留时间法、双标法以及对照提取物法对盐酸小檗碱、黄芩苷、大黄素、大黄酚4种待测成分色谱峰定位的准确性。同时,建立一测多评法测定三黄片中4种主要有效成分含量的分析方法。结果:用保留时间法或双标法峰定位时,其待测成分峰相对保留时间与理论相对保留时间差在不同色谱柱上RSD均大于5%,而对照提取物法峰定位时,在不同条件下均可快速准确定位样品中待测成分色谱峰。进而采用一测多评法测定三黄片中4种主要有效成分的含量,结果3批不同厂家生产的三黄片中4种主要有效成分一测多评法测定值与外标法测定值间无显著差异,相对误差均小于5%。结论:对照提取物法在不同色谱仪器和色谱柱上均能快速准确定位样品中待测成分色谱峰,准确性好。故本试验采用对照提取物法进行色谱峰定位,一测多评法测定三黄片中盐酸小檗碱、黄芩苷、大黄素、大黄酚4种有效成分含量,此方法准确、可行。
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  一测多评法同时测定止痢宁片中4个萜类内酯的含量

  张诚贤, 杨红霞, 陈褚建, 张璐, 林黎, 厉芬

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2158-2162.

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  目的:建立采用一测多评法测定止痢宁片中4个萜类内酯含量的分析方法,验证该方法的可行性。方法:采用Kromasil C₁₈色谱柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),以甲醇(A)-水(B)为流动相,梯度洗脱(0~60 min,45%A→80%A),流速1.0 mL·min^-1,检测波长225 nm(0~24 min,检测穿心莲内酯;33~60 min,测木香烃内酯和去氢木香内酯)、250 nm(24~33 min,检测脱水穿心莲内酯);以脱水穿心莲内酯为内标,建立穿心莲内酯、木香烃内酯和去氢木香内酯间的相对校正因子,分别采用一测多评法和外标法测定止痢宁片中4个萜类内酯的含量,比较一测多评法计算值与外标法实测值的差异。结果:在一定的线性范围内,穿心莲内酯、木香烃内酯和去氢木香内酯与脱水穿心莲内酯间的相对校正因子分别为0.872、1.424和1.337,一测多评法计算值与外标法实测值之间没有显著性差异,所得的相对校正因子可信。结论:一测多评法质量评价模式可用于止痢宁片中4个萜类内酯的含量测定。
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  RP-HPLC法同时测定小儿咽扁颗粒中5个成分的含量

  谢清萍, 彭文明, 刘萍绿

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2163-2167.

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  目的:采用反相高效液相色谱法同时测定小儿咽扁颗粒中绿原酸、木犀草苷、射干苷、古伦宾和次野鸢尾黄素的含量。方法:采用ZORBAX Eclipse XDB-C₁₈(250 mm×4.6 mm,5 μm)色谱柱,以乙腈-0.1%磷酸水溶液为流动相,梯度洗脱(0~20 min,10%A→40%A;20~50 min,40%A;50~60 min,40%A→10%A),流速1.0 mL· min^-1,检测波长220 nm,柱温25 ℃。结果:绿原酸、木犀草苷、射干苷、古伦宾、次野鸢尾黄素质量浓度分别在1.25~125 μg·mL^-1(r=0.999 9)、0.125~12.5 μg·mL^-1(r=0.999 9)、0.125~12.5 μg·mL^-1(r=0.999 9)、1.25~125 μg·mL^-1(r=0.999 9)、0.25~25 μg·mL^-1(r=0.999 9)范围内呈良好线性关系;平均加样回收率(n=6)分别为97.8%、96.5%、99.1%、98.9%和102.4%,RSD分别为2.3%、2.1%、2.0%、1.8%和1.9%。7个厂家15批小儿咽扁颗粒测定结果绿原酸含量为465~988 mg·g^-1,木犀草苷含量为16.2~70.0 mg·g^-1,射干苷含量为20.1~138 mg·g^-1,古伦宾含量为16.0~106 mg·g^-1,次野鸢尾黄素含量为17.9~300 mg·g^-1。结论:本方法经方法学验证,可用于小儿咽扁颗粒中绿原酸、木犀草苷、射干苷、古伦宾和次野鸢尾黄素5个成分的含量测定。
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  都梁软胶囊和滴丸中川芎和白芷的鉴别和含量测定方法研究

  丁锐¹, 陈亚龙², 张海旭³, 王庆¹

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2168-2172.

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  目的:建立都梁软胶囊、都梁滴丸中川芎和白芷的薄层色谱鉴别方法;建立2种制剂中欧前胡素和异欧前胡素的高效液相色谱含量测定方法。方法:采用正己烷-乙酸乙酯(8:2)为展开剂,以川芎和白芷为对照药材,在紫外光灯(365 nm)下检视;采用Phenomenex Luna C₁₈(2)(250 mm×4.6 mm,5 μm)色谱柱,以乙腈-水(50:50)为流动相,流速1.0 mL·min^-1,检测波长249 nm,柱温25 ℃。结果:川芎和白芷在同一展开系统下薄层色谱主斑点清晰,分离良好。欧前胡素进样量在0.01~0.21 μg(r=0.999 5)范围线性关系良好,异欧前胡素进样量在0.02~0.41 μg(r=0.999 9)范围线性关系良好;都梁软胶囊中欧前胡素和异欧前胡素平均回收率(n=6)分别为99.9%和101.7%,都梁滴丸中欧前胡素和异欧前胡素平均回收率(n=6)分别为98.7%和96.5%。结论:建立的薄层色谱和高效液相色谱方法专属性强,准确度高,重复性好,可用于都梁软胶囊和都梁滴丸的质量控制。
安全监测
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  龙胆和秦艽钴60辐照前后指纹图谱变化的研究

  张立雯, 林玲, 林彤, 江英桥

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2173-2180.

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  目的:建立龙胆和秦艽的高效液相色谱指纹图谱分析方法,用于分析钴60辐照前后龙胆和秦艽的成分含量变化情况。方法:以C₁₈柱(250 mm×4.6 mm,5 μm)为色谱柱,0.1%醋酸溶液-乙腈为流动相,梯度洗脱,在240 nm波长处检测。以未辐照样品为对照,按龙胆15个特征峰、秦艽13个特征峰,采用夹角余弦法计算经系列剂量辐照后样品的相似度。以各特征峰的峰面积/称样量为参数,比较辐照后样品对未辐照样品的变化百分率。并对4个已知成分马钱苷酸、獐芽菜苦苷、龙胆苦苷和当药苷按外标法进行定量。结果:龙胆与秦艽中龙胆苦苷的含量随辐照剂量的增加呈明显下降的趋势,龙胆中峰1(未知峰)辐照后含量有所增加,秦艽中獐芽菜苦苷含量有较明显下降。由于没有峰个数的增加或缺失,辐照前后指纹图谱的相似度很高,但呈现出随辐照剂量的增加相似度减小的趋势。采用外标法对已知4个成分定量,测得未经辐照的3批龙胆样品中4个成分的含量范围为:马钱苷酸0.37%~0.39%,獐芽菜苦苷0.12%~0.14%,龙胆苦苷2.7%~3.1%,当药苷0.035%~0.036%;经辐照25 kGy后,4个成分的含量范围为:马前苷酸0.35%~0.36%,獐芽菜苦苷均为0.11%,龙胆苦苷1.1%~1.3%,当药苷0.032%~0.035%。未经辐照的3批秦艽样品中4个成分的含量范围为:马钱苷酸0.64%~0.98%,獐芽菜苦苷0.06%~0.25%,龙胆苦苷1.4%~2.2%,当药苷0.043%~0.054%;经辐照25 kGy后,4个成分含量范围为:马前苷酸0.60%~0.84%,獐芽菜苦苷0.047%~0.18%,龙胆苦苷0.65%~1.3%,当药苷0.038%~0.048%。结论:所建立的指纹图谱方法验证结果良好,能够满足龙胆、秦艽辐照前后成分含量变化研究的要求。本文得到的龙胆、秦艽整体成分含量变化情况为中药合理利用辐照灭菌手段提供了参考。
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  薄荷及其饮片中掺有易混品留兰香检测方法的实验研究

  崔宇宏, 郭景文, 李民生, 马敏, 宁红婷

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2181-2186.

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  目的:从药材市场调研和国家药品评价抽验“逍遥丸”薄荷药材考察中发现,薄荷有以留兰香代用或混用的问题。两者虽为同科同属植物,但其主要成分、功能主治等存在差异。薄荷、留兰香的性状、显微相近,易发生掺伪、掺杂问题。故有必要建立能够区分薄荷和留兰香的专属性强的TLC、GC、GC-MS补充检验方法。方法:根据薄荷含薄荷脑,不含香芹酮,而留兰香含有香芹酮的特性,以薄荷脑及香芹酮为指标,建立了TLC、GC的薄荷脑的鉴别及香芹酮限量检查方法,并使用GC-MS进行确证。TLC及GC中香芹酮的限量是根据中国药典规定药材允许的杂质量、留兰香中香芹酮的平均含量及本实验方法计算而定。若超过规定限量,则用GC-MS进行确证。结果:TLC、GC方法专属性、重复性、耐用性均好,能同时鉴别薄荷中并检查留兰香中香芹酮。在企业提供及药材市场收集的23份薄荷药材中,其中5份为含有香芹酮的阳性样品,且超过规定限量,留兰香混入薄荷的比例为21.7%。有必要建立补充检验方法以鉴别、检查薄荷药材。结论:建立的方法能够检测香芹酮,解决现行标准专属性较差的问题,可有效地控制薄荷及其饮片的质量。
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  阿司匹林肠溶片质量研究与分析

  刘洁, 刘辉

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2187-2192.

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  目的:研究阿司匹林肠溶片药物稳定性与患者用药情况、包装材料和处方中高价金属离子的相关性,并研究样品阿司匹林肠溶片与参比制剂释放曲线一致性,为企业提高产品质量提供改进方向。方法:以阿司匹林肠溶片含量、释放度和有关物质(中国药典2010年版二部阿司匹林肠溶片方法)为考察指标,开展Mg²⁺与阿司匹林稳定性、开瓶稳定性(100片·瓶^-1)、包装材料与药品稳定性研究;释放曲线研究采用光纤药物释放度实时测定仪,测定各厂家阿司匹林肠溶片在5种释放介质中的实时释放曲线。结果:(1)阿司匹林与硬脂酸镁按不同处方比混合,随着放置时间的增加,游离水杨酸的含量增加,游离水杨酸增加速度与硬脂酸镁加入量呈正相关;(2)模拟患者使用方式,塑料瓶包装的产品(100片·瓶^-1)每日开瓶3次,随时间增加,游离水杨酸含量呈上升趋势,pH 6.8缓冲溶液中释放度均呈下降趋势;(3)不同存放条件下,随时间增加,铝塑包装产品的含量、游离水杨酸和释放度均无显著性变化,塑料瓶包装产品的游离水杨酸和释放度均有显著性变化;(4)在pH 6.0的缓冲溶液中,参比制剂在60 min内能够完全释放,部分受试制剂在2 h内未完全释放,在分别以2010年版中国药典和日本橙皮书方法制备的2种pH 6.8的溶出介质中,参比制剂均能释放,部分受试制剂溶出行为表现出较大的差异。结论:阿司匹林肠溶片处方中应避免加入硬脂酸镁;考虑患者实际使用情况,为保证服药期间药品质量,建议减少每瓶包装量;铝塑包装产品稳定性明显优于塑料瓶包装产品,且不同塑料瓶包装产品稳定性有差异,建议生产企业选择优质包材;参比制剂在大部分肠道内均能够进行释放,并且受肠道内环境影响较小,部分企业阿司匹林肠溶片与参比制剂在释放度行为上存在差异,企业需重视处方工艺并做进一步研究,建议采用多条释放曲线评价阿司匹林肠溶片的质量。
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  HPLC法测定盐酸右美托咪定有关物质

  李鸿雁, 张顺利, 刘珍仁, 周亭, 蔡正艳, 周伟澄

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2193-2198.

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  目的:建立反相高效液相色谱法分离测定盐酸右美托咪定及其有关物质。方法:采用Welch Ultimate AQ C₁₈(250 mm×4.6 mm,3 μm)为色谱柱,柱温35 ℃;以乙腈-磷酸盐缓冲液为流动相,进行梯度洗脱;流速为1.0 mL·min^-1;检测波长为220 nm。结果:盐酸右美托咪定与各已知杂质及强制破坏产生的降解产物均分离良好;杂质A、B、C、D、E、F和G在各自的线性范围内质量浓度与峰面积呈良好的线性关系(r ≥ 0.999 5,n=6),且校正因子(相对于盐酸右美托咪定)分别为1.73、1.55、0.98、1.45、0.92、0.98、1.04;上述杂质的平均回收率(n=9)分别为116.7%、100.4%、102.6%、92.0%、108.1%、109.0%、84.2%,RSD分别为2.0%、1.3%、1.8%、7.2%、1.4%、2.3%、2.1%;精密度试验RSD(n=6)分别为1.7%、0.55%、0.41%、1.8%、0.46%、0.76%、0.50%。经检测表明,3批终产品均未检出杂质,粗品中主要杂质为杂质C(同分异构体)和杂质F(C4,C5-二烷基化物)。结论:本法经方法学验证,可用于盐酸右美托咪定有关物质的检测。
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  洛索洛芬钠杂质2-[(4-乙酰基苯基)甲基]环戊酮研究

  石蓓佳, 纪宇, 黄朝瑜

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2199-2203.

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  目的:对洛索洛芬钠的杂质2-[(4-乙酰基苯基)甲基]环戊酮进行研究。方法:洛索洛芬钠与醋酸水浴反应生成杂质,制备液相色谱采用Sepax Sapphire C₁₈柱(21.1 mm×250 mm,5 μm),流动相为乙腈-水(45:55),流速20 mL·min^-1,检测波长254 nm,柱温为室温。收集目标物后旋转蒸发并减压干燥,经紫外光谱、红外光谱、离子肼-飞行时间质谱与核磁共振谱对杂质进行结构确认。结果:通过实验确认该杂质结构为2-[(4-乙酰基苯基)甲基]环戊酮。结论:该杂质应予以控制。
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  液质联用法测定体外循环管道中增塑剂DINCH在血液中的溶出量

  王红¹, 韩玎玎¹, 刘曦¹, 吴瑕¹, 吕汝举², 刘承武², 刘嘉馨¹

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2204-2208.

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  目的:建立测定增塑剂环己烷-1,2-二甲酸二异壬酯(DINCH)的测定方法,并测定一次性使用体外循环管道中DINCH在血液中的溶出量,为该产品的安全性评价提供依据。方法:采用乙酸乙酯萃取血液样品中的DINCH,并用液质联用方法(LC-MS/MS)测定一次性体外循环管道中DINCH的溶出量。结果: LC-MS/MS方法测定DINC质量浓度在1.34~53.40 μg·mL^-1范围内线性关系良好(r=0.999 5),灵敏度为0.134 ng,仪器精密度RSD < 5%,液相萃取的回收率为82.11%,用该方法测定一次性体外循环管道在模拟临床使用极限条件下DINCH在血液中的溶出量为2.89 mg·套^-1。结论:本法经方法学验证,可以用于测定DINCH在血液中的溶出量。
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  ICP-MS测定明胶空心胶囊中的二氧化钛

  符传武, 韦瑶瑶, 洪薇, 李玲, 刘永逸

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2209-2213.

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  目的:建立电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS法)检测明胶空心胶囊中遮光剂二氧化钛的含量。方法:样品经混合酸微波消解后,用电感耦合等离子体质谱仪测定明胶空心胶囊中的二氧化钛。结果:二氧化钛在2~1 000 ng·mL^-1范围内线性关系良好,相关系数为0.999 9~1.000 0,最低检出浓度为0.025 0~0.575 5 μg·g^-1,回收率为98.06%~102.0%。结论:本文建立的方法简便、灵敏,有较低的检出限,符合方法学验证要求,可用于明胶空心胶囊中遮光剂二氧化钛的限度测定。
快速分析·过程控制
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  近红外漫反射光谱法用于玉米须配方颗粒原料药材质量控制的研究

  谢彩侠¹, 刘蕊¹, 王丰青², 王丽娜¹, 谢惠英¹, 郭艳丽³

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2214-2219.

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  目的:运用近红外光谱法快速测定玉米须药材中总黄酮和多糖的含量。方法:采用偏最小二乘法(PLS)建立近红外光谱(NIR)与总黄酮和多糖测定值之间的定量校正模型,对未知样品进行含量测定。结果:总黄酮和多糖的定量校正模型的内部交叉验证决定系数(R²)分别为0.970 87、0.952 09。结论:近红外光谱法具有分析速度快,预测结果准确,不破坏样品和不污染环境等优点,而且不需要对样品进行复杂烦琐的前处理,适合对组成复杂的中药进行快速分析,可用于玉米须配方颗粒原料药材的质量监控。
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  厚朴不同粒径粉体溶出行为比较研究

  褚洪标, 张洋萍, 肖琳, 周秋贵, 曾红

  药物分析杂志. 2015, 35(12): 2220-2227.

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  目的:比较厚朴不同粒径粉体中主要活性成分厚朴酚、和厚朴酚溶出情况,为厚朴超微粉体的粒径控制与制剂生产提供实验依据。方法:采用高效液相色谱法分别对厚朴超微粉体和普通粉体中所含主要活性成分的提取率及不同溶出介质的相对累积溶出率进行定量研究。色谱条件:采用ZORBX-C₁₈(4.6 mm×150 mm,5 μm)色谱柱,流动相为甲醇-水(75:25),流速1 mL·min^-1,检测波长294 nm,柱温30 ℃,进样量10 μL。结果:厚朴超声提取的厚朴酚及和厚朴酚的相对提取率较回流提取高,且不同粒度粉体的相对提取率大小为60 Hz超微粉体 > 23 Hz超微粉体 > 42 Hz超微粉 > 常规粉体,厚朴不同粒度粉体在不同溶出介质中的相对累积溶出率大小为人工胃液 > 蒸馏水 > 人工肠液;在本次试验所选4个粒度粉体中,60 Hz超微粉体为最佳粒度粉体。厚朴超微粉体与普通粉体主要活性成分的提取率以及在水、人工胃液、人工肠液中的相对累积溶出率差异显著。结论:适度的微粉化能促进厚朴有效成分的溶出,其溶出行为还受到不同溶出介质的影响,超微粉碎技术应用于厚朴药材具有可行性。